影像组学在胃肠道间质瘤中的研究进展

于秀芳 王挺

1.绍兴文理学院医学院放射科，浙江绍兴 312000；2.绍兴市人民医院放射科，浙江绍兴 312000

胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GISTs）是胃肠道最常见的非上皮性肿瘤，起源于胃肠道原始多能干细胞，即Cajal 细胞，占胃肠道全部恶性肿瘤的1%～3%，可以发生于消化道任何部位，以胃或小肠发生最为常见，结肠、直肠及食管发生较为少见。GISTs 具有潜在恶性，其发生机制主要与C-kit 及PDGFRA 基因突变导致受体酪氨酸激酶结构性激活有关。手术切除是非转移性原发性GISTs 的首选治疗方式，然而，对于切除定位不佳的肿瘤和＜2cm 的肿瘤，手术干预并不是首选的治疗方法。甲磺酸伊马替尼已被证明可有效治疗较小和不可切除的肿瘤，并分别通过新辅助和辅助治疗减少术前的肿瘤直径和降低术后复发风险。因此，早期诊断GISTs 并制定合理的治疗方案是改善预后的唯一途径。CT 检查是目前GISTs 诊断、术前分级、治疗后疗效评估的首选检查，但基于形态学的常规CT 检查无法提供更多的定量参数用作研究，而影像组学为此提供了可能。纹理分析能够弥补传统影像诊断学易受人为视觉评估影响的不足，实现对病变区域像素分布的定量提取和分析，从而客观重复地反应肿瘤异质性。影像组学研究已在 GISTs疾病诊断、术前预测危险度分级、鉴别基因突变类型及预后预测等方面取得了一定效果，本文就以上提及的四个方面进展进行综述，探讨影像组学技术在GISTs 应用中的研究现状。

1 用于术前预测GIST 的危险度分级

美国国立卫生院2008 年改良版GISTs 危险度分级标准是目前国内外学者普遍认可分级标准，该标准依据肿瘤部位、直径、核分裂象及瘤体有无破裂，将GISTs 分为极低危、低危、中危及高危4 个等级。不同风险等级的GISTs 在治疗和预后等方面存在很大差异。然而，随着酪氨酸激酶受体抑制剂新辅助方法的应用，接受该新辅助治疗的患者最终术后标本所呈现的核分裂数并不能代表瘤灶的整体情况。又由于间质瘤瘤体较脆，术前通过活检取样确定风险等级容易引起肿瘤播散，故一般不提倡穿刺活检。因此，一些研究者试图通过影像组学手段获取高通量的图像纹理特征，并探讨其与GISTs 危险度分级之间的关系。孟建民等通过对55 例经手术证实的GISTs 患者动脉期CT 图像进行纹理特征分析，发现峰度、能量及熵在不同危险度分级GISTs 组间存在差异，其中峰度及熵与肿瘤风险等级呈显著正相关，表明纹理参数可以预测GISTs 危险度分级。熵反映了图像中纹理分布的混乱程度，熵越大，肿瘤异质性越高，肿瘤内部成分越复杂。高级别肿瘤更容易出现囊变坏死、钙化及血供杂乱等导致的肿瘤异质性，因此图像熵值越高，风险等级越高。但也有研究者提出相反结论，如Feng等回顾性分析了90例经病理确诊为小肠GISTs 患者的CT 直方图参数，结果显示，低风险小肠GISTs 的熵值最高，即熵值与风险等级呈负性相关。Ng等也得到与上述一致的结论。分析可能原因一方面可能与病灶感兴趣区选择方法（整个肿瘤/单个轴向水平）的差异有关，另一方面可能认为高风险等级的肿瘤因血管易被侵犯导致血管通透性升高，使瘤周与瘤体本身像素值差异降低，从而使得肿瘤均质性相对升高，最终表现为熵值降低。

综上所述，熵值这一纹理特征与肿瘤风险等级之间的相关性尚有待于更进一步研究证实其可靠性及真实性。另外，Yan等尝试将213 例小肠GIST患者的临床特征、影像特征与多个CT 纹理特征联合建立模型，进一步评估该模型对术前GIST 危险度分层的预测价值，结果显示该模型最高AUC 值为0.943。Ren等研究发现基于临床图像纹理特征的列线图模型能够准确地区分低危及高危的GIST，且诊断高危GISTs 的敏感度为0.906，特异性为0.757，说明列线图模型用于术前个体化评估GIST 患者的恶性潜能方面具有很高的预测价值，由此可见，影像组学技术作为一种非侵入性方法评估GISTs 患者的病理危险度具有较高价值，且多因素联合可显著提高纹理分析预测风险分级的性能。

2 用于GIST 基因突变分类预测

研究表明，绝大多数间质瘤是由原癌基因Kit突变所致，小部分是由PDGFR 突变所致，少数间质瘤既没有Kit 突变也没有PDGFR 突变。甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸激酶受体抑制剂，是目前治疗GIST 的首选靶向药物。不同基因分型的间质瘤对靶向治疗药物敏感性不同，如c-kit 第11 外显子突变对常规剂量的伊马替尼反应最好，而c-kit 第9 外显子突变的患者则需使用双倍剂量的伊马替尼才能达到较好获益，且伊马替尼在治疗Kit 基因突变型间质瘤的效果优于PDGFRA 基因突变型。因此，GIST的基因检测对于制定个性化治疗方案及疗效评估方面具有重要的意义。然而，基因检测结果的获取依赖于有创的手术或活组织标本，不仅难度大，且具有肿瘤播散风险。所以，探讨一种无创的手段来预测GIST 患者的基因变异情况，将成为GISTs 精准治疗道路上新的尝试与挑战，而纹理分析和影像组学的发展，使得影像信息和基因信息之间打通了连接桥梁。任采月等回顾性分析了140 例经病理证实并经基因检测的GIST 患者门静脉期CT 图像，发现Kit 基因突变型GISTs 的CT 图像纹理更短，灰度值更高，纹理分布更均匀，证明CT 纹理分析可以初步鉴别GISTs 患者的C-kit/PDGFRA 基因突变类型。沈健等为探讨CT 纹理分析对胃肠间质瘤C-kit 基因第11 号染色体突变的预测价值，回顾性分析了285例GISTs 患者的CT 纹理参数，其中包括190 例存在C-kit 基因第11 号染色体突变及95 例不存在该突变的患者图像，研究结果显示，CT 纹理参数可以早期、无创性的预测胃肠间质瘤c-kit 基因第11 号染色体突变（AUC 值约为0.79），且联合临床病理参数后，可以进一步提高诊断效能（AUC 值约为0.89）。因此，CT 纹理分析技术在辅助预测间质瘤基因型表达方面具有潜在的应用价值，但预测性能的普适性尚需要更进一步的多中心研究进行验证。

3 用于GISTs 的疗效评估

虽然手术切除和术后伊马替尼靶向治疗可以显著降低肿瘤的复发和转移率，延长患者的预后和生存期，但部分患者术后仍会出现复发转移，严重影响患者的生活质量，因此对GISTs 患者预后风险的评估意义重大。目前很难基于肉眼可见的影像学特征建立一个较为准确的模型预测预后，影像组学可以结合多种成像模式、临床信息和机器学习方法，不仅适于甄别恶性病变和区分肿瘤分级，还可用于预测间质瘤预后和肿瘤复发风险。Ekert等对25例接受不同酪氨酸激酶抑制剂治疗的进展期GISTs患者进行了6 个月的随访，采用改良的Choi 标准评估整体肿瘤反应，结果表明，疾病进展期患者的灰度共生矩阵的逆差、标准化灰度共生矩阵的逆差、标准化灰度游程长度矩阵的不均匀性的四个纹理参数值以及相邻灰度差矩阵的粗糙度均高于疾病稳定期患者。然后用Kaplan-Meier 法评估生存预期，四个纹理参数均与疾病稳定和进展显著相关，且四个纹理参数联合预测可以提高对疾病进展的预测能力（AUC=0.827，95%：0.755～0.900）。分析可能原因与许多酪氨酸激酶抑制剂具有抗血管生成作用，使用后，由于血流减少，瘤体会发生坏死性囊变，导致图像纹理改变有关。Fu等从T加权、DWI和ADC 图图像中提取纹理特征来确定转移性GIST的预后，结果显示DWI 和ADC 图像上的纹理特征与总生存率密切相关。因此，纹理分析可以评估患者经药物靶向治疗后的预后，虽然该方面的研究尚少，但为将来更深入地探讨纹理参数与间质瘤预后的关系可以提供一种新的思路。

4 用于与其他胃肠道肿瘤的鉴别

GISTs 是起源于胃肠道间叶组织最常见的潜在恶性肿瘤，一般最常发生于胃。由于影像表现具有非特异性，很难与胃肠道其他间叶源性肿瘤区分，例如恶性程度较低时与神经鞘瘤、平滑肌瘤鉴别困难；恶性程度较高或体积较大时，易与胃癌、淋巴瘤等混淆。又由于各类肿瘤间的临床治疗策略及预后明显不同，因此准确鉴别GISTs 与其他胃肠道肿瘤对于合理规划治疗方案和评估患者预后至关重要。三项研究探讨了纹理分析对GISTs 的鉴别诊断价值，基于影像组学的纹理分析有望提高常规影像学检查对GISTs 的鉴别诊断能力。Ba-Ssalamah等分析了不同胃肠道肿瘤患者的术前动脉期和门脉期CT 图像纹理特征，成功地区分了静脉期GISTs 与胃癌和淋巴瘤。Sun等收集了40 例GISTs 与60 例胃癌的CT 图像进行影像组学研究，结果表明纹理参数均方根和方差可以鉴别GISTs 和胃癌，且胃癌中的均方根值高于GISTs 而方差值低于GISTs。另外，异位胰腺在内镜及影像学检查中也可表现为黏膜下病灶，常被误诊为间质瘤，因此，术前对于二者的鉴别也是十分重要。路鸣等回顾性分析了23 例胃肠道异位胰腺患者与23 例GISTs 患者的CT 动脉期及静脉期图像，并选择了3 个动脉期纹理参数及1 个静脉期纹理参数建立联合诊断模型，结果表明联合诊断模型可以显著提高胃肠道异位胰腺和GISTs（直径<3cm）的诊断准确性，所以，纹理分析可以作为辅助工具提供定量客观的图像信息来提高诊断的准确性，并为临床选择合适的治疗方案提供一定帮助。

5 挑战与展望

影像组学作为疾病研究的新方法，目前尚处于研究起步阶段，许多问题亟待解决，方法学标准化是影像组学分析的首要问题，目前各研究者以及研究学者应用的组学软件及对于预测模型的建立方法不尽相同，获得的数据量及数据类型也不相同，导致影像组学特征的提取标准、类型和信息量均可能存在差异，因此影像组学的标准化制订、多中心合作和大数据库的建立是未来需要研究的方向。其次，当下影像组学研究主要是利用CT 图像纹理参数，大多数研究的样本量较小，结果的可行性有待进一步验证。未来在胃肠道间质瘤的领域中，还有许多研究内容可以通过影像组学进行，包括MRI 影像组学用于GIST 靶向治疗疗效预测以及间质瘤瘤体异质性评估等。另外影像组学在区分GIST 基因突变类型以指导精准化和个性化治疗方面仍有很大的研究空间。

总之，GIST 的影像组学研究方兴未艾，可以预见，随着各种成像技术的开发以及AI 在影像医学领域的应用，影像组学必将发挥重要作用。