高尿酸血症与高血压关系的研究进展

赵玉荣 庞诗琴 李卉妍 隋小芳

1.佳木斯大学研究生部，黑龙江佳木斯 154000；2.佳木斯大学附属第一医院健康管理体检中心，黑龙江佳木斯 154000

高尿酸血症是一种嘌呤代谢紊乱性疾病，非同日2 次血尿酸水平超过420μmol/L，称为高尿酸血症。痛风、慢性肾病、高血压、心脑血管系统等疾病均可由高尿酸血症引起。另外，我国约有2.45 亿人患有高血压病。研究表明，尿酸每升高60μmol/L，高血压发生的可能性将增加15%～23%。与单种疾病相比，高血压合并高尿酸血症更容易对患者的心脏、肾脏、中枢神经系统等造成损害。因此，高尿酸血症对高血压的影响及二者的治疗方法值得予以关注。

1 高尿酸血症引起高血压的机制

1.1 尿酸与氧化应激

尿酸是细胞外抗氧化剂和细胞内促氧化剂之一，在细胞内，尿酸水平升高时，将引起氧化应激、内皮功能障碍和炎症反应。当尿酸水平升高时，增加氧自由基生成，加速氧化机体低密度脂蛋白胆固醇，加重氧化应激损伤，造成动脉粥样硬化，进而导致高血压的发生、发展。

1.2 尿酸与炎症反应

高尿酸血症与炎症反应密切相关，尿酸刺激C反应蛋白、血管紧张素Ⅱ、白介素-6、白介素-8、肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1 和单核细胞趋化蛋白-1 等促炎因子的合成，均引起血管病理生理学的改变。尿酸可以被单核细胞吸收，使Nod 样受体蛋白3（nod-like receptor pyrin domain-3，NLRP3）炎性体结合，并活化裂解白介素-1β 和白介素-18 促炎细胞因子。

1.3 尿酸抑制一氧化氮生成

一氧化氮（nitric oxide，NO）作为血管内皮舒张因子和信号传递分子，在维持血管内皮舒张功能和调节血压稳定方面发挥着重要作用。同时，NO 还具有减少血管内皮损伤、维持血管结构和功能的完整性、减缓血管壁动脉粥样斑块沉积等作用。高尿酸血症可以激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），使NO 生成减少，影响细胞外基质沉积、巨噬细胞黏附和移行，导致动脉重塑，进而引发高血压。尿酸水平升高时诱导一氧化氮合酶-一氧化氮信号的去调节，导致内皮细胞功能损伤、增加血管炎症，并加速动脉粥样硬化形成，导致发生高血压。

1.4 尿酸与胰岛素抵抗

Yu等研究表明尿酸升高与胰岛素抵抗密切相关。此外，Niu等研究发现尿酸是胰岛素抵抗的独立危险因素。胰岛素抵抗会增加钠、水重吸收，激活交感神经系统，减弱血管舒张，增加血管紧张素产生、增强血管对加压素的反应，刺激胰岛素样生长因子的释放、造成脂代谢紊乱，降低高密度脂蛋白胆固醇水平。

1.5 尿酸、血压与肠道菌群

近年来大量研究表明，高尿酸水平与肠道菌群关系密切。黄胜男等研究表明鹌鹑高嘌呤饮食组和正常组比较，高嘌呤饮食组喂养的鹌鹑尿酸水平明显升高、菌群丰度降低。Wu等研究表明，益生菌发酵乳杆菌JL-3 菌株能有效降低小鼠尿酸水平，可作为治疗高尿酸血症的辅助剂。肠道菌群代谢可产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAS）、氧化三甲胺（trimethylamine-n-oxide，TMAO）、胆汁酸、胆固醇等，其中，SCFAS 具有调节能量代谢，减少炎症因子释放、增强黏膜屏障及免疫功能，使尿酸排泄增加的功能。另外，肠道菌群具有调控血压的潜能。SCFAS 通过介导嗅觉感受器受体78增加肾素释放与G 蛋白耦联受体41 分别产生升压、降压的作用。Jiang等研究表明TMAO 通过由PERK/ROS/CaMKII/PLCβ3/Ca轴，作用于血管紧张素Ⅱ使血管收缩，引起高血压。Yan等研究表明肠道菌群调节血压机制与类固醇激素水平有关。此外，肠道菌群还可以通过炎症反应、脂代谢、“菌群-肠-脑”理论、抑制维生素D 生成等因素影响血压。这些结果表明，肠道菌群与高血压和高尿酸血症有很强的相关性，未来的研究可能会揭示肠道菌群导致高尿酸血症合并高血压发生、发展的机制。

1.6 其他

尿酸可以激活RAAS 导致水钠潴留，引起血压升高。在尿酸盐阴离子转运体1 和葡萄糖转运体9作用下，尿酸可以进入血管平滑肌细胞，进而增强血小板生长因子表达，促进局部血栓素生成和激活环氧合酶2，使血管平滑肌细胞增殖与迁移，导致血管重塑，引发高血压。

2 降尿酸、降压的途径

嘌呤摄入过多和排泄障碍是引起高尿酸血症的重要因素。研究表明，食用海鲜、动物内脏、鸡蛋、豆制品、小麦、含糖饮料、酒和高果糖等均会增加尿酸的产生。在尿酸代谢过程中，肾脏排出70%的尿酸，另外30%可由肠道排出。因此，随着人们对健康认识的提高，可以通过改善生活方式和药物治疗途径实现高尿酸血症的预防和控制。如减少嘌呤食物的摄入，适量饮水；坚持规律的体育锻炼，控制体重，降低血压与尿酸；定期监测尿酸、血压水平等。

2.1 降尿酸药物对血压的影响

别嘌醇、非布司他等具有抑制尿酸生成的作用，丙磺舒、苯溴马隆等可以促进尿酸排泄，这些药物常用于高尿酸血症的治疗。Qu等研究发现使用别嘌醇后患者的血压和肌酐水平降低。Tien等研究发现别嘌醇和非布司他治疗后患者的收缩压有下降趋势。但Barrientos等研究表明，血压与非布司他和别嘌醇的使用无明显相关性。降尿酸药物，如碳酸氢钠，可以碱化尿液，使尿酸不易形成结晶作用。尿酸氧化酶如拉布立酶，可清除尿酸分解的可溶性产物。此外，选择性尿酸重吸收抑制剂RDEA594，如雷西那德，抑制尿酸盐阴离子转运体1，作用于有机阴离子转运体4，降低血尿酸浓度。另外，植物性功能性食品中的多种生物活性化合物（如黄酮类、酚酸类、生物碱等）具有抑制尿酸生成、促进尿酸排泄、改善肠道尿酸分泌等抗高尿酸血症活性，不良反应小，有可能为新型抗高尿酸血症药物的合成提供依据。但是这些植物提取物是否具有降血压作用还不清楚。因此有必要进一步深入研究植物性功能性食品对血压的影响及其机制。

综上所述，降尿酸药物的降压疗效尚不明显，目前尚无足够的证据推荐使用降尿酸治疗治疗高血压，还需要大量的随机对照试验。

2.2 降压药及其对尿酸的影响

氯沙坦是ARB 类药物之一，目前已被证明可以作为降低尿酸的药物。奥美沙坦、坎地沙坦和缬沙坦降低尿酸的作用最小。厄贝沙坦的降尿酸作用仍存在争议。甲尼地平和非洛地平可能对肾小管有直接作用，促进尿酸排泄。西尼地平抑制儿茶酚胺的分泌，进而抑制α1 受体信号传导，改善肌源性高尿酸血症。ACEI 类药物对尿酸的影响尚存在争议。普萘洛尔抑制尿酸排泄，可能增加血液中的尿酸水平。美托洛尔会增加尿酸水平和痛风的风险。尿酸升高与袢利尿剂、噻嗪类药物使用有关。总之，降压药在降尿酸方面的效果还有待进一步研究。

2.3 基于肠道菌群降尿酸、降压药物的研究

目前，肠道菌群对降尿酸和降压的研究已成为一个热点问题。陈慧青等分析了氨氯地平、氯沙坦、依那普利、美托洛尔等降压药与肠道菌群关系后发现，药物的吸收和代谢受肠道菌群的影响，肠道菌群的变化也受药物代谢的制约。康希等研究表明尿酸水平受肠道菌群如乳酸杆菌、拟杆菌和厚壁菌的影响。Ni等研究发现高尿酸血症可通过肠道菌群抑制黄嘌呤氧化酶活性来缓解。Robles-Vera等研究表明发酵乳杆菌和短双歧杆菌可以减少内毒素血症和增加调节性T 细胞，抑制内皮功能损伤和高血压的发展。谢丹等研究表明益生菌具有调节机体代谢、降低血压的作用。以上研究表明，肠道菌群可以起到降低尿酸和降压的作用，优化肠道菌群可能是未来高尿酸血症和高血压药物治疗的新方向。

另外，有研究表明，抗生素通过肠道菌群可以起到降压作用。Galla等研究表明给自发性高血压的大鼠服用米诺环素和万古霉素，随着肠道微生物群的显著变化，其收缩压水平明显下降。另外，Galla等使用阿莫西林改变幼龄遗传性高血压大鼠、妊娠和哺乳期间大鼠的肠道微生物群，观察到微生物群的重塑与厚壁菌门/拟杆菌门比例明显降低。阿莫西林治疗组大鼠血压较未治疗组降低。在使用阿莫西林治疗的幼龄大鼠中，即使停用抗生素，降血压的作用仍然存在。这些结果表明，抗生素可以通过肠道菌群的作用降低血压，为高血压的治疗提供了新的思路。近年来，随着对抗菌类药物的深入研究及合理用药理念在我国逐渐普及，抗菌药有可能成为今后高血压防治工作中不可忽视的一部分。然而，因为抗生素的不良反应很大，抗生素治疗高血压的可行性还需要进一步研究。

3 总结与展望

近年来，高尿酸血症及高血压发病率逐年升高，且二者共病具有导致心、脑血管等疾病发病的风险，应引起人们足够的重视。目前，高尿酸血症导致高血压的机制尚未完全明确，研究表明二者共病涉及氧化应激、炎症反应、抑制NO 生成及胰岛素抵抗等方面，其他机制如与肠道菌群的关系等仍待进一步研究。降压药物中，氯沙坦是已被证实有降尿酸作用，其他降压药物降尿酸作用差别较大，且对个体效果不同。降尿酸药物尚未明确有降压作用。对存在争议的兼具有降压、降尿酸的药物及作用于肠道菌群的降压药和降尿酸药还需要更大规模的临床实验进一步研究。