运动上调FSTL-1 对代谢性疾病的影响及相关机制研究进展

曹宇艳 刘 娟 张 青 叶新华

南京医科大学附属常州市第二人民医院内分泌及代谢病科，江苏常州 213164

代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是一种以肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高脂血症为特征的疾病，其可促进包括心血管疾病、非酒精性脂肪性肝和癌症等多种疾病的发生发展。对于代谢综合征，运动是很重要的治疗手段之一，长期规律运动有助于改善血脂代谢，改善胰岛素抵抗，但是其机制尚未十分明了。于是“肌肉因子”的概念应运而生，卵泡抑素样蛋白-1（follistatin-like protein 1，FSTL-1）即是肌肉因子中的一员。FSTL-1 是一种由转化生长因子（transforming growth factor-β，TGF-β）诱导的分泌型细胞外糖蛋白，其可以在人体内广泛表达，对各项生命活动起着不可或缺的作用；与此同时，人们发现运动可以上调FSTL-1，以往对FSTL-1 的研究主要集中在冠心病、哮喘、关节炎和肿瘤等方面，而其与肥胖、2 型糖尿病等代谢性疾病相关的大样本数据逐渐增多。本文则主要阐述了运动上调FSTL-1 影响代谢性疾病的作用机制。

1 运动与FSTL-1

根据运动能量来源不同，运动可以分为两大类：以有氧代谢为主的有氧运动和以磷酸肌酸或乳酸能为肌肉供能为主的无氧运动。《中国糖尿病运动治疗指南》指出，无论是有氧运动还是无氧运动均可改善胰岛素敏感性及骨骼肌功能，调节代谢紊乱，从而对改善生活质量起到正反馈作用。运动可刺激骨骼肌产生分泌多种细胞因子或肌肉因子，到达肝脏、骨骼、脂肪组织和免疫系统等发挥作用。到目前为止，只有少数细胞因子被确定为受运动调节，如FSTL-1、IL-6、IL-15、白血病抑制因子和脑源性神经营养因子。

有报道称，FSTL-1 可以由原代人骨骼肌细胞表达和分泌，且在成肌细胞向肌管分化的过程中，FSTL-1 mRNA 可表达上调。在一项关于心肌梗死模型大鼠的实验中，研究人员发现，抗阻运动刺激骨骼肌FSTL-1 的分泌，并促进心肌血管生成。健康成年男性进行1h 急性运动会使血清FSTL-1 水平增加1.2 倍，安静2h 后则恢复到基础水平。经11周的力量训练后，健康男性志愿者斜方肌肌肉活检FSTL-1 mRNA 表达显著升高。

2 FSTL-1 的概述

FSTL-1 属于FST SPARC 家族，包括一个分泌信号、一个Follistatin 样结构域、一个Kazal 样结构域、两个EF-hand 钙结构域和一个von Willebrand 因子C型（VWFC）结构域。

Follistatin 样结构域是SPARC 蛋白家族特有的结构域之一，卵泡抑素通过与激活素结合并中和其各种生物活性来抑制卵泡刺激素的生物合成和分泌，但与Follistatin 中的三个Follistatin 样结构域不同，FSTL-1 仅拥有单一的Follistatin 样结构域。FSTL-1 的EF-Hand 钙结合域是非功能性的，表明尽管FSTL-1 与SPARC 家族的其他成员序列同源，但FSTL-1 可能具有独特的功能；Kazal 结构域通常位于Merops 抑制剂家族I1（Clan IA）的丝氨酸蛋白酶抑制剂中，广泛存在于动物体内，在维持正常的细胞和生理过程中发挥重要作用。VWFC 结构域在其他SPARC 家族成员中缺如，但其存在于许多复杂形成蛋白中，这些蛋白参与了细胞黏附、迁移、信号转导等许多生物事件，但目前这些结构域在FSTL-1 分子中的确切功能尚未可知。

3 FSTL-1 与代谢综合征

3.1 FSTL-1 与糖尿病

胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗是糖尿病的主要特征。研究显示2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的循环FSTL-1 水平较正常人低。但近期一项基于500 名中国人进行的横断面研究显示，2 型糖尿病（T2DM）患者循环FSTL-1 水平高于健康人和消瘦者，同时研究人员发现口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）并不会影响FSTL-1 的水平，而正常血糖-高胰岛素钳夹试验（euglycemic insulin clamp，EHC）则会降低FSTL-1，表明调节FSTL-1 释放和分泌的主要因素可能是胰岛素，而不是血糖。种种迹象表明，FSTL-1 可能与糖尿病患者胰岛素水平较低以及胰岛素抵抗相关。

3.2 FSTL-1 与肥胖症

肥胖被证明与慢性低度炎症有关，其特征是脂肪组织与免疫细胞的浸润增加。超重/肥胖患者血清中 FSTL-1 水平升高；db/db 小鼠脂肪组织中FSTL-1 蛋白的表达明显高于wt 小鼠；在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，FSTL-1 的表达增加。这也许与脂肪炎症因子的分泌有一定相关性。研究表明，无论是体外还是体内实验，FSTL-1 在前脂肪细胞（preadipocytes，3T3–L1）中表达更甚于脂肪细胞，在3T3–L1 细胞分化为脂肪细胞的过程中，FSTL-1的水平短暂升高，随后下降至基础水平，而促炎细胞因子白介素-6、白介素-8 和单核细胞趋化蛋白-1均有不同程度的下调；而抑制FSTL-1 高峰形成，或保持高水平的FSTL-1，可以阻断3T3-L1 细胞的分化及脂肪的生成。

与此同时，针对中欧病态/超肥胖人群的一项研究表明，与正常人群相比，该人群FSTL-1 显著降低，可能是因为肥胖伴随着脂肪生成的全面减少，以及以前脂肪细胞为代价的成熟脂肪细胞数量和质量的增加；加之FSTL-1 的调节可以以环境依赖的方式维持，故而其下调的另一个可能原因是肥胖与脂肪组织中衰老细胞的增加。

4 FSTL-1 改善代谢综合征的作用机制

4.1 FSTL-1 与胰岛素受体（insulin receptor，INSR）及胰岛素底物类似物（insulin receptor substrate，IRS）

INSR 激活下游的信号事件在功能上可以大致分为有丝分裂信号和代谢信号。有丝分裂信号主要涉及许多受体酪氨酸激酶共有的丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路的激活；代谢信号刺激所需的胰岛素浓度低于有丝分裂信号所需的胰岛素浓度。其中，激活的INSR 首先通过募集磷酸酪氨酸结合支架蛋白，而后酪氨酸磷酸化的 IRS 蛋白激活磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）异二聚体，引起PI3K 激活下游信号效应物蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）的一系列反应。用胰岛素刺激完全分化的3T3-L1 细胞10min，FSTL-1 处理可以显著降低IRS-1 Tyr612 磷酸化及AKT Ser473 磷酸化，意味着FSTL-1 可能会损害3T3-L1 细胞中胰岛素信号转导。

4.2 FSTL-1 与葡萄糖转运蛋白4（glucose transporters4，GLUT4）易位

肥胖和2 型糖尿病的主要机制之一是受胰岛素抵抗的影响，胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少。胰岛素刺激葡萄糖摄取是通过将含有GLUT4 的囊泡移位到质膜上来实现的，脂肪细胞中已经描述了PI3K 依赖性和PI3K 非依赖性途径，对于骨骼肌细胞，目前的证据主要涉及PI3K 依赖性途径，但在原代成肌细胞培养中，FSTL-1 以AMPK 依赖的方式增加GLUT4 的产生，同时刺激GLUT4 向质膜的移位，但是先前的研究表明，AMPK 在葡萄糖摄取中的关键作用与胰岛素无关，而仅通过GLUT4 的转运介导，即这是一种PI3K 非依赖性途径，关于骨骼肌PI3K依赖性途径的GLUT4 易位现尚未有充足的研究，这或许是未来研究的一个方向。

4.3 FSTL-1 与β肾上腺素能受体

β肾上腺素能受体激活后可以启动环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate cyclicadenosine，cAMP）激活蛋白激酶A（public key auth-entication，PKA）磷酸化，这对脂肪代谢和减肥至关重要。用β3-选择性激动剂治疗肥胖啮齿动物可减少脂肪储存并改善肥胖诱导的胰岛素抵抗；同时，研究发现，FSTL-1 可以通过增强β-肾上腺素能信号来促进棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）产热，以及在一系列过表达和敲除实验中，FSTL-1 蛋白水平与β3-AR、PKA C-α 水平呈正相关。

4.4 FSTL-1 与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）

PPARγ，特别是PPARγ2 亚型，是棕色脂肪细胞分化和白色脂肪功能的关键调节因子。作为PPARγ 激动剂的噻唑烷二酮类（thiazolidinediones，TZDs）降糖药，因其可以增加外周组织对胰岛素的敏感性，在控制血糖方面的功效已被广泛认可，但因为其广泛的不良反应而应用受限。研究显示，PPARγ2 是FSTL-1 的潜在下游靶点，但具体机制尚未阐明，这可能成为未来的探讨方向。

4.5 FSTL-1 与炎症

目前许多研究均探讨了FSTL-1 与炎症的关系，阐明在各种炎症条件下FSTL-1 的表达会发生变化，然而，FSTL-1 是炎症的诱导剂还是抑制剂仍然存在争议，这是因为FSTL-1 可以结合不同的受体，并影响不同的信号通路，从而达到促炎和抗炎的作用。通过给予FSTL-1 激活MAPK/p-ERK1/2 途径，星形胶质细胞中促炎细胞因子的增加被显著抑制，表明FSTL-1 具有抗炎作用。在利用人冠状动脉内皮细胞氧化低密度脂蛋白（human oxidized low density lipoprotein，oxLDL）诱导的损伤模型中，人们发现FSTL-1 增加了炎症因子的产生和分泌，且在FSTL-1耗尽时炎症因子显著降低。同时，Toll 样受体下游蛋白（如MyD88、pp65、p-p38、p-JNK 和p-ERK）水平也显著降低，表明FSTL-1 通过一种涉及MAPK和 TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路的机制减少了oxLDL 诱导的促炎细胞因子的产生，可能与先前所描述的相同疾病（如肥胖、T2DM 等）FSTL-1 的水平变化却并不相同的情况有关。

5 展望

美国糖尿病学会与美国运动医学学会新近颁布的《运动与2 型糖尿病指南》明确指出运动作为糖尿病管理的“五驾马车”之一，其益处不言而喻，而FSTL-1 作为一种新型肌肉因子，与IRS、PPARγ等通路息息相关，所以未来对FSTL-1 研究将有助于完善现有运动减肥、降糖、改善胰岛素抵抗治疗方案的优化，并促进新疗法的开发。