奥施康定联合帕米膦酸二钠治疗老年恶性肿瘤骨转移癌性疼痛的临床研究

查从亮，刘勇，叶军，缪振稳，蔡丰

1.铜陵市立医院（皖南医学院附属铜陵医院）肿瘤科，安徽铜陵 244000；2.蚌埠医学院第一附属医院肿瘤放疗科，安徽蚌埠 233004

骨是晚期恶性实体肿瘤最常见的转移部位之一［1-3］，常引起骨质的吸收、溶解甚至骨破坏［4-5］。骨痛是骨转移癌患者的常见症状，可能导致病理性骨折和肢体功能障碍等并发症，严重影响患者的生活质量与精神状态［6］。目前，临床上针对晚期肿瘤骨转移患者通常采用多学科联合诊治的综合治疗，包括药物治疗、放化疗和手术等［7］。阿片类药物是癌痛治疗中的1 类重要药物，但由于有效时间短、不良反应多，单独应用疗效不佳［8］。帕米膦酸二钠是第二代双磷酸盐药物，其作用机制是抑制骨吸收、骨溶解及骨破坏，修复溶骨性病灶，从而缓解癌性骨痛［9-10］。既往研究［11-12］表明，阿片类药物联合双磷酸盐药物可提高药物的止痛效果，减少药物相关的不良反应，同时均可与放化疗联合使用。然而，由于老年患者身体一般情况差、合并症多，这部分患者通常难以从标准的系统性治疗中获益［13］。对于老年恶性肿瘤骨转移癌患者，治疗的主要目的是减轻疼痛、改善生活质量、减少并发症的发生。1 项回顾性研究［14］结果显示，放疗可以明显减少老年乳腺癌骨转移患者发生骨相关不良事件的风险。因此，本研究旨在探索基于放疗采用奥施康定联合帕米膦酸二钠与姑息性放疗治疗老年恶性肿瘤骨转移癌性疼痛的临床疗效与安全性，具有一定的临床应用价值。

1 资料与方法

1．1 一般资料选择2017年6月—2022年1月铜陵市立医院收治的80 例晚期实体肿瘤骨转移患者作为研究对象，采用数字表法随机分为观察组（n＝40）和对照组（n＝40）。观察组40 例患者中，男30 例，女10例；年龄范围65～79 岁，平均年龄（71.8 ±3.8）岁。原发肿瘤部位：肺癌16 例、乳腺癌6 例、前列腺癌4例、食管癌4 例、子宫颈癌3 例、肝癌2 例、胃癌2 例、肠癌2 例、鼻咽癌1 例。基线NRS 评分4～6 分32例，8～10 分8 例。对照组40 例患者中，男29 例，女11 例；年龄范围65～78 岁，平均年龄（72.1 ±3.6）岁。原发肿瘤部位：肺癌17 例、乳腺癌5 例、前列腺癌3例、食管癌3 例、胃癌3 例、肠癌4 例、子宫颈癌2 例、肝癌2 例、鼻咽癌1 例。基线NRS 评分4～6 分31例，8～10 分9 例。2 组患者的人口学特征与基线疼痛程度间差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究经本医院伦理委员会批准（批号为CHD-HU20170323）。

1．2 纳入和排除标准纳入标准： （1）年龄≥65 岁；（2）原发病灶经病理性学检查确诊为恶性肿瘤，影像学检查（MR、全身骨显像）证实存在骨转移癌；（3）疼痛数字评价量表（numerical rating scale，NRS）［15］评分≥4 分；（4）预计生存期≥4 个月；（5）可经口服给药；（6）既往未使用过阿片类药物；（7）患者签署同意书。符合上述所有标准的病例纳入本研究。排除标准： （1）妊娠期和哺乳期妇女；（2）合并肝肾功能不全；（3）合并明显精神异常或者因其他原因导致无法遵嘱用药；（4）对研究药物过敏。具备上述任意1 项标准的病例不纳入本研究。

1．3 治疗对照组患者采用盐酸羟考酮缓释片（商品名：奥施康定，北京萌蒂制药有限公司，国药准字J20040096，规格10 mg）口服治疗。初始剂量为10 mg，口服，1 次/12 h，根据患者疼痛情况调整药物剂量。每日奥施康定剂量采用口服吗啡当量（Oral morphine equivalence，OME）换算，奥施康定20 mg 相当于30 mg OME；高药物剂量定义为＞150 mg OME/日［17］。观察组患者在对照组治疗基础上联用帕米膦酸二钠葡萄糖注射液（仁怡，南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20041166，规格30 mg）。帕米膦酸二钠60 mg 静脉缓慢滴注4 h 以上，1 次/4 周。2 组患者均在以上治疗的基础上联合采用直线加速器进行局部姑息性放疗，照射范围包括病病灶外1～2 cm 或受累椎体及上下各1/2 椎体，3 Gy/次，5 次/周，总剂量30 Gy。多发骨转移者首先照射疼痛明显处，同时照射不超过3 处。2 组患者常规给予缓泻剂预防便秘。若出现严重不良反应，立即停药。

1．4 观察指标与方法（1）疼痛程度评估：指导患者使用NRS（0～10 分）量化评估自己的疼痛程度［15］。评分越高表明疼痛程度越剧烈，其中0 分代表无痛，1～3 分代表轻度疼痛，4～6 分代表中度疼痛，7～10分代表重度疼痛。将疼痛缓解定义为NRS≤3 分，疼痛缓解率＝达到疼痛缓解的病例数/总病例数。将疼痛缓解程度定义为治疗前后NRS 评分的差异［16］。（2）生活质量评估：采用KPS（Karnofsky performance scale）功能状态评分［18］评估患者治疗前后的生活质量。KPS 满分为100 分，10 分为1 个等级。评分为80分及以上代表生活可完全自理，50～70 分代表生活可部分自理，40 分及以下代表生活需要他人帮助，得分越低则代表生活质量越低。（3）治疗满意度评估：患者对治疗的满意程度分为以下5 个层次：差、一般、好、很好和极佳。评价为好、很好或者极佳代表治疗满意，治疗满意度＝治疗满意的病例数/总病例数。（4）不良反应统计：定时随访并记录2 组患者治疗过程中不良反应的发生情况，包括发热、头晕乏力、恶心呕吐、便秘、低钙血症。同1 例患者可能同时记录有2个及以上的不良反应事件。不良反应发生率＝发生不良反应的病例数/总病例数。

1．5 统计学分析应用SPSS 19.0 软件进行数据分析。计数资料以例数和百分率表示，采用χ2检验或者Fisher 精确检验比较组间差异；正态分布且方差齐性的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较行独立样本t 检验，组内比较用配对样本t 检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2 组患者治疗后疼痛程度比较经过1 周的治疗后，观察组与对照组分别有27 例（67.5%）和16 例（40.0%）患者疼痛明显缓解，观察组的疼痛缓解率显著高于对照组（P＝0.014）。经过8 周的治疗后，观察组的疼痛缓解率仍然显著高于对照组（P＝0.026）。见表1。疼痛缓解程度分析表明，经过相同时间的治疗后观察组的治疗前后NRS 评分差异均显著高于对照组［1 周：（3.1±1.9） vs （2.5±2.0）分；8 周：（4.8±1.3）vs （3.8±1.4）分］，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经过8 周的治疗后，观察组高药物剂量的患者有8 例（20.0%），对照组高药物剂量的患者有18 例（45.0%），差异有统计学意义（P＝0.017）。

表1 2 组患者治疗后疼痛程度比较［例（%）］

2．2 2 组患者治疗后生活质量比较治疗前，观察组与对照组的KPS 评分分别为（51.6±11.4）分和（50.8±13.6）分，差异无统计学意义（P＞0.05）。经过8 周的治疗后，观察组KPS 评分明显高于对照组［（82.4 ±12.5）分vs （68.7 ±13.1）分］，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2．3 2 组患者治疗满意度比较在观察组患者中，4 例（10.0%）患者表示治疗效果差，7 例（17.5%）患者表示治疗效果一般，19 例（47.5%）患者表示质量效果好，10 例（25.0%）患者表示治疗效果很好/极佳，治疗满意率为72.5%。在对照组患者中，9 例（17.5%）患者表示治疗效果差，11 例（32.5%）患者表示治疗效果一般，16 例（40.0%）患者表示质量效果好，4 例（10.0%）患者表示治疗效果很好/极佳，治疗满意率为50.0%。观察组的治疗满意率显著高于对照组（P＝0.039）。

2．4 2 组患者治疗不良反应比较观察组的40 例患者中，18 例（45.0%）患者发生不良反应，最常见的不良反应为发热（22.5%）、低钙血症（10.0%）。对照组的40 例患者中，12 例（30.0%）患者发生不良反应，最常见的不良反应为便秘（20.0%）、头晕乏力（7.5%）。2 组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＝0.166）。见表2。

表2 2 组患者治疗不良反应比较［例（%）］

3 讨论

骨转移是实体恶性肿瘤晚期最严重的并发症之一，也是晚期癌痛的主要原因。癌性骨痛不仅是1 类传统认知中的伤害性疼痛，同时也是诱导周围神经和中枢神经敏感化的1 类神经病理性疼痛［19］。羟考酮是1 种由蒂巴因衍生物合成的强效阿片类药物，通过作用于中枢神经系统和平滑肌的μ 和κ 阿片受体发挥镇痛作用。奥施康定（盐酸羟考酮缓释片）独特的双相释放技术使其同时具有快速起效（1 h 内）、作用时间长（12 h）、疗效稳定等优点，是控制中重度癌痛的一种较理想的治疗药物［20-21］。然而，临床上阿片类药物单药治疗癌性骨痛的疗效往往不足［22］。另外，随着药物剂量的不断增加，较高的并发症发生率可能会降低老年患者的生活质量与用药依从性。联合用药因其能够增强镇痛效应、减少剂量相关的不良反应事件等优势，已逐渐成为晚期癌痛患者的重要治疗方式［23-25］。

目前，双磷酸盐类药物在晚期肿瘤骨转移患者中已成为1 种标准治疗方式。除了具有降低破骨细胞数量和活性的作用外，双磷酸盐类药物还具有直接或间接的抗肿瘤活性［26］。相关研究［9-10］表明，双磷酸盐类药物在肿瘤相关的高钙血症与骨痛的治疗上具有相当不错的疗效。对于老年恶性肿瘤骨转移癌患者，联合应用双磷酸盐类药物于阿片类药物已经成为一大标准治疗［7］。由于老年患者通常合并较多合并症、一般情况偏差、难以耐受标准的系统性治疗，如何制定最佳的综合治疗方案仍然是1 个亟待解决的难题。单纯的药物对症治疗由于无法发挥足够的抗肿瘤疗效，患者发生肿瘤进展或者病理性骨折等事件的风险大大提高。对于老年骨转移癌患者，局部放疗联合药物治疗已经在一些研究中显示出不错的疗效［27］。推测联合奥施康定、帕米膦酸二钠与姑息性放疗可以有效提高镇痛作用、改善老年恶性肿瘤患者的生活质量。在本研究中，研究人群被随机分配至观察组与对照组，2 组患者的基线情况差异无统计学意义。经过8周的治疗后，观察组与对照组相比止痛疗效更加显著，生活质量改善更加明显，患者治疗满意度更高。这一发现突出了联合治疗在疗效上的优势。尽管2 组患者的总不良反应发生率相仿，但观察组便秘的发生率（5.0%）较对照组（20.0%）低，这可能与观察组每日奥施康定剂量较低相关。而观察组治疗期间最常见的不良反应事件是发热与低钙血症，经有效临床治疗后均可迅速纠正，对生活质量的影响相对较小，因此可以在临床上放心地使用。但是，由于本研究样本量较少，并且患者原发肿瘤部位不同，该结论是否能应用于所有人群尚不明晰；另外，本研究未常规记录所有患者研究过程的总奥施康定用量，无法比较观察组和对照组患者的总用量差异。未来还需要开展更大规模、设计更加精良的随机对照研究以肯定帕米膦酸二钠联合奥施康定与放疗的疗效。

综上所述，奥施康定联合帕米膦酸二钠治疗老年恶性肿瘤骨转移癌性疼痛有效、安全，有助于缓解癌痛、提高生活质量、减少药物不良反应，具有一定的临床应用价值。在增强镇痛作用的同时，如何有效避免治疗所引起的不良反应，是未来癌痛治疗领域发展的重要方向。