慢性乙肝治疗新策略

●宜华

近几年来，尽管我国及国际肝病指南对于慢性乙肝抗病毒治疗的适应证均逐步放宽，但仍有相当数量的慢性乙肝患者因不符合现有标准而未能接受抗病毒治疗，因而可能导致疾病进展。

结合大量的循证医学证据，2022年2月中华医学会肝病学分会制订并发布了《扩大慢性乙肝抗病毒治疗的专家意见》，再次扩大了成人慢性乙肝患者抗病毒治疗的适应证。

1.扩大人群筛查HBsAg，提高HBV DNA 检测灵敏度，尽早发现需要治疗的患者

扩大对成人慢性乙肝患者治疗的前提是：尽早发现乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、有潜在疾病进展风险和需要治疗的患者。

据估算，我国当前约有8600万HBsAg 阳性者（流行率6.1%），他们存在肝脏疾病进展和发生肝癌的潜在风险。在一般人群中筛查HBsAg，有利于发现需要治疗的患者，有利于预防乙肝病毒感染，成本效益比高。

近年来，实时定量PCR 作为高灵敏度检测乙肝病毒基因（HBV DNA）技术在我国越来越普及。与既往试剂HBV DNA 检测下限高达500～2000 IU/ml 不同，实时定量PCR检测的下限已降至10～20 IU/ml。采用实时定量PCR检测，有助于检出低病毒载量的患者，以便尽早开始抗病毒治疗或及时调整治疗方案。

推荐意见：对一般人群，特别是乙肝病毒（HBV）高危人群，如艾滋病病毒（HIV）感染者、男男性行为者、静脉药瘾者、HBV 感染者的性伴侣和家庭接触者、孕妇、接受免疫抑制剂或抗肿瘤药物和丙肝药物治疗者等均应进行HBsAg 筛查，做到应筛尽筛。对HBsAg 阳性者，包括正在接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者，应采用实时定量PCR检测HBV DNA。

2.扩大抗病毒治疗适应证，积极治疗有潜在疾病进展风险者

（1）降低启动抗病毒治疗的丙氨酸转氨酶（ALT）阈值，阈值确定为男性30 U/L、女性19 U/L（以往为男性40～50U/L，女性30～40U/L），以减少相关的肝脏炎症、纤维化、肝硬化、肝癌及肝病相关死亡。

需要注意的是，1年内ALT连续随访应在3 次以上，每次至少间隔3 个月。而且需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染及酒精性肝病、代谢相关性脂肪性肝病、药物性肝损伤和自身免疫性肝病等其他肝脏疾病对ALT 的影响。

推荐意见：对于血清HBV DNA 阳性，ALT 持续高于治疗阈值（1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3 个月），且排除其他原因所致者，建议抗病毒治疗。

（2）在未经治疗的患者中，强化对有疾病进展风险（家族史、年龄、肝脏显著炎症或纤维化）患者的抗病毒治疗。

推荐意见：对于血清HBV DNA 阳性者，无论ALT水平高低，只要符合下列情况之一，建议抗病毒治疗：①有乙肝肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史；②年龄＞30岁；③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）。

（3）在未经治疗的患者中，积极治疗有疾病进展风险的“不确定期”慢性乙肝病毒感染者。

慢性乙肝病毒感染的自然史一般分为免疫耐受期（HBeAg 阳性慢性乙肝病毒感染）、免疫清除期（HBeAg阳性慢性乙肝）、免疫控制期（HBeAg 阴性慢性乙肝病毒感染）和再活动期（HBeAg 阴性慢性乙肝）4 期。但有约40%的患者无法明确归于上述4 期，称为“不确定期”慢性乙肝病毒感染者。

“不确定期”具体定义为：未经治疗的慢性乙肝病毒感染者随访1年，其HBV DNA 和ALT 模式不同于4 个传统的慢性乙肝病毒感染分期。值得注意的是，“不确定期”病人疾病进展的风险仍然较高。在近期发表的一项3366 例慢性乙肝患者的研究中，38.7%为不确定期。随访10年发现，不确定期患者肝癌累积发生率为2.7%，是非活动期患者的4.5 倍；10年随访中一直处于不确定期患者的肝癌累积发生率为4.6%，是一直处于非活动期患者的9.6 倍。这些结果提示，如果不给予抗病毒治疗，不确定期患者发生肝癌的风险显著增加。

推荐意见：对于随访1年以上，HBV DNA 和ALT 模式难以确定的未经治疗的“不确定期”慢性乙肝患者，建议抗病毒治疗。

3.对正在接受抗病毒治疗的慢性乙肝患者，积极干预治疗低病毒血症

尽管强效低耐药口服抗病毒治疗能使乙肝病毒复制受到强力抑制，但部分患者仍存在低病毒血症（LLV）。低病毒血症的定义为，接受恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦治疗且依从性好的慢性乙肝患者，治疗至少48周及以上，用高灵敏度的定量PCR 法仍可检测到HBV DNA，但＜2000 IU/ml者。

国内外多项研究结果提示，抗病毒治疗后低病毒血症与慢性乙肝疾病进展密切相关。我国一项研究纳入239 例慢性乙肝接受恩替卡韦治疗78 周，治疗前后肝穿刺提示，肝纤维化有进展的患者病毒应答率更低，其病毒载量多处于低水平（20～200 IU/ml）。研究提示，治疗后低病毒血症与肝纤维化进展、肝细胞癌和长期生存率降低密切相关。

对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙肝患者，可参考“应答不佳”的处理：在排除依从性和检测误差后，使用恩替卡韦者换用或加用替诺福韦酯或丙酚替诺福韦，使用替诺福韦酯或丙酚替诺福韦者换用或加用恩替卡韦，也可考虑联合聚乙二醇化干扰素治疗，以尽快达到完全病毒学应答，从而改善患者的长期预后。

推荐意见：对于抗病毒治疗1年以上但仍存在低病毒血症的慢性乙肝患者，建议换用或加用强效低耐药核苷类似物（恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦）治疗，或者联合聚乙二醇化干扰素治疗。

随着更多临床研究证据产生，特别是新的乙肝病毒治愈药物和治疗方法出现，对于慢性乙肝抗病毒治疗的推荐意见还会不断更新。扩大对慢性乙肝患者的诊治，将有助于减少相关的疾病进展和死亡，最终实现消除病毒性肝炎重大公共卫生危害的目标。