FTO基因多态性与妊娠期糖尿病关系的meta分析

周 青 刘帅妹 张瑞金 李孟兰 林 宁 封 婕 吴玉璘

江苏省卫生健康发展研究中心，国家卫生健康委计划生育药具不良反应监测中心(南京，210036)

妊娠期糖尿病(GDM)严重影响母婴健康，造成不良妊娠结局[1-2]。虽然，GDM的发病机制尚不清楚，但遗传因素和环境的互相作用都有利于GDM的发生。在全球范围内9.8%～25.5%的孕妇患GDM，孕前肥胖、孕期体重增加过多、糖尿病家族史和高龄可能在GDM的发生和发展中起重要作用。脂肪量和肥胖相关基因(FTO)位于染色体16q12.2，长度为430kb，其编码蛋白属于2-氧戊二酸依赖性核酸脱甲基酶，维持能量代谢平衡[3-4]。FTO基因是摄食行为的关键介质，且与抗动脉粥硬化、抗高血糖、抗炎脂肪因子和血清脂联素水平显著相关[5-6]。脂联素(APN)在机体的脂质代谢以及血糖稳定中起着重要的调节作用，能够增强胰岛素敏感性和胰岛素分泌，参与胰岛素抵抗发生的全过程[7]。FTO基因多态性发生，影响孕妇体内脂联素水平，从而导致GDM发生。目前FTO基因(rs9939609和rs8050136)多态性与GDM之间的关系的研究结果存在争议。因此，为了全面评估FTO基因多态性与GDM之间的关系，基于之前数据采用meta分析方法，评估两者的关系。

1 资料和方法

1.1 文献检索

在EMBASE、 Pubmed、 Web of science、CBM、万方和中国知网等数据库检索FTO基因多态性与GDM之间关系的病例对照研究，截止时间至2021年10月。检索中文关键词“脂肪量和肥胖相关基因” “FTO” “rs9939609” “rs8050136” “基因多态性”和“妊娠期糖尿病(GDM)”；英文检索关键词“Fat mass and obesity” “FTO” “rs9939609” “rs8050136” “gene polymorphisms” “gestational diabetes mellitus”和“GDM”。同时阅读纳入文献的参考文献进行追溯，使得文献能够尽可能全面。文献语种限为中文和英文。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准:①关于FTO基因多态性与GDM之间关系的病例对照研究；②研究中包含FTO基因rs9939609和rs8050136多态位点，且可计算或包含各基因型在观察组和对照组的分布频数；③研究的类型为病例对照研究，对照组纳入对象是健康孕妇，观察组纳入对象是GDM患者。排除标准：①数据重复或NOS<5分文献；②非中英文病例对照研究；③对照组基因型分布不符合哈迪温伯格平衡定律，且影响meta分析结果的稳定性。

1.3 文献质量评价

采用NOS量表对纳入文献的研究质量进行评价，根据病例组与对照组的可比性、病例的选择和暴露程度，NOS≥5分为高质量文献[8]。

1.4 资料提取

两位研究人员分别在数据库检索相关文献，并根据纳入和排除标准进行文献筛选，设计资料提取表格，内容包括发表时间、国家、基因分型的方法、第一作者、种族、观察组和对照组样本量、基因型分布在观察组和对照组中的具体频数、对照组基因型分布Hardy-Weinberg平衡的P值和文献质量评价NOS得分。意见若有分歧可进行讨论或咨询第三位研究者。

1.5 统计学分析

本研究采用State软件计算比值比(OR)和95%可信度区间(95%CI)，评估FTO基因多态性与GDM之间的关系。采用Q检验合并I2定量评估纳入文献的异质性，若I2<50%，说明不存在异质性，采用固定效应模型计算合并效应量，否则采用随机效应模型，并根据基因分型方法(RT-PCR，Taq-Man，其他包括荧光定量PCR、HRM和基因测序)和观察组样本量大小(n>150和n<150)进行亚组分析，寻找异质性来源[9]。采用敏感性分析检测meta分析结果稳定情况。最后，采用egger’s线性回归检验和begg’s漏斗图检测发表偏倚情况，若P>0.05，表明无发表偏倚[10]。

2 结果

2.1 文献检索

通过关键词初步搜索到文献共20篇。根据纳入和排除标准，剔除3篇meta分析，3篇不包含FTO基因rs9939609和rs8050136位点，2篇缺少具体基因分型数据，1篇数据重复发表，最终纳入11篇文献[11-21]。研究发表于2009—2020年。除肖玲等[11]和Cho等[21]研究人群是亚洲人，其余研究人群均为高加索。对照组基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡定律。见表1。

表1 纳入 FTO基因rs9939609、rs8050136多态性与妊娠期糖尿病关系文献的基本情况

2.2 文献质量情况

文献质量评价NOS得分5～8，均为高质量文献。

2.3 分析

FTO(rs9939609)基因3种模型AA比TT、AA比TT+AT和AA+AT比TT，提示FTO(rs9939609)基因多态性与妊娠期糖尿病存在明显相关性。根据基因分型方法进行亚组分析，按照观察组样本量进行亚组分析，结果不同基因分型方法和样本量大小对结果均产生影响，见表2和图1。FTO(rs8050136)基因5种模型与GDM之间均不相关。基于观察组样本量进行亚组中也未发现显著关联。见表3和图2。

表2 FTO(rs9939609)基因多态性与妊娠期糖尿病关系的meta分析

AT比TTOR(95% CI) Ph I2(%) AA+AT比TTOR(95% CI) Ph I2(%) AA比TT+ATOR(95% CI) Ph I2(%) 1.11(0.94～1.32)0.15334.501.22(1.04～1.44)0.05449.501.43(1.17～1.74)0.5000.000.75(0.50～1.13)0.11649.300.86(0.59～1.25)0.04961.901.44(0.85～2.44)0.4970.001.22(1.00～1.48)0.8780.001.32(1.10～1.58)0.4950.001.42(1.15～1.77)0.26424.500.70(0.43～1.14)0.05765.100.85(0.54～1.33)0.01974.601.46(0.86～2.50)0.31314.001.29(0.93～1.79)0.6280.001.49(1.10～2.01)0.3750.001.75(1.19～2.58)0.28114.001.14(0.91～1.44)0.6580.001.20(0.97～1.49)0.4710.001.27(0.98～1.66)0.5690.00

表3 FTO(rs8050136)基因多态性与妊娠期糖尿病关系的meta分析

AT比TTOR(95% CI) Ph I2(%) AA+AT比TTOR(95% CI) Ph I2(%) AA比TT+ATOR(95% CI) Ph I2(%) 1.17(0.98～1.38)0.9150.001.15(0.98～1.36)0.8420.001.01(0.77～1.33)0.795 0.001.17(0.96～1.42)0.9160.001.14(0.94～1.37)0.8430.000.92(0.66～1.27)0.8140.001.16(0.79～1.69)0.3740.001.20(0.84～1.72)0.3160.501.28(0.78～2.10)0.8580.00

图1 FTO(rs9939609)基因多态性与妊娠期糖尿病之间关系的meta分析森林图

图2 FTO(rs8050136)基因多态性与妊娠期糖尿病关系的meta分析森林图

2.4 异质性分析

FTO(rs9939609)基因A比T存在高度异质性，采用随机效应模型，其余4种模型均采用固定效应模型。FTO基因rs8050136多态性无显著异质性，根据观察组样本量进行亚组分析也无明显异质性，均采用固定效应模型。FTO基因rs9939609位点根据基因分型方法和观察组样本量进行亚组分析发现异质性主要来自其他方法组和观察组样本量<150组。

2.5 敏感性分析

通过敏感性分析，对FTO(rs9939609)基因，剔除其他组文献重新计算A比T模型合并效应量，发现Pagán等[17]报道文献是主要的异质性来源，剔除后异质性降低，I2=34.6%，且其他各模型合并效应量无明显改变，说明结果稳定。

2.6 发表偏倚评估

采用egger’s线性回归检验和begg’s漏斗图检测FTO 基因rs9939609和rs8050136位点发表偏倚均P>0.05，见表4和图3、图4。

表4 FTO基因多态位点Egger检验结果

图3 FTO(rs9939609)基因多态性与妊娠期糖尿病关系的meta分析漏斗图

图4 FTO(rs8050136)基因多态性与妊娠期糖尿病之间关系的meta分析漏斗图

3 讨论

目前已有多篇研究报道了FTO基因多态性与GDM的关系，但由于基因分型方法、样本量、种族、生活方式和习惯等不同，研究结果尚存在争议。因此，本研究基于之前研究进行meta分析，评估两者之间的关系。

本研究共包含11项病例对照研究，对于FTO基因位点rs9939609包含8项研究，共1170例病例和3109例对照。对于rs8050136位点包含5项研究，共1474例病例和1596例对照。FTO基因rs9939609位点3种模型结果表明rs9939609位点多态性与GDM存在关系，而FTO基因rs8050136位点5种模型结果表明rs8050136位点多态性与GDM的易感性无明显关系。FTO基因rs9939609位点在A比T模型存在显著异质性，根据基因分型方法和观察组样本量进行亚组分析，发现异质性主要来自包括荧光定量PCR、HRM和基因测序的其他方法组和观察组样本量<150组，通过敏感性分析发现Pagán 等[17]报道文献是主要的异质性来源。亚组分析结果表明，FTO基因rs9939609多态性与GDM的易感性在>150的样本组、RT-PCR组和Taq-Man组存在较强的关联，说明基因分型方法和病例样本量大小不同对结果均产生影响。采用egger’s检验和begg’s漏斗图检测发表偏倚情况，两个位点均未发现显著的发表偏倚，说明meta分析结果可靠。

本研究综合评价了FTO基因多态性与GDM之间的关系，但仍存在一些局限性。首先，纳入的研究只有11项，病例数量较少，因此，尚需要大量不同种族的研究进行评估。其次，由于年龄、吸烟、体重指数、饮酒习惯和其他生活方式因素不足，本研究不能考虑基因和环境交互作用。第三，本研究大多数研究为高加索人种，研究对象存在选择偏差。

综上所述，meta分析结果说明FTO基因rs9939609位点多态性可能是GDM的易感相关多态位点，而FTO基因rs8050136多态性可能不是GDM的敏感位点。本研究结果尚需进一步证实。