14例慢性淋巴细胞白血病合并自身免疫性溶血性贫血患者的临床特征及预后分析*

孙秀娟 陈佳雯 王婷玉 王齐 阎禹廷 熊文婕 邱录贵 易树华

慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征[1]。自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、导致红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血[2]。CLL 的特征之一为易发生与免疫失调相关的并发症，其中血液系统自身免疫性疾病是CLL 的常见并发症，以AIHA 最常见，发病率为5%～10%[3]。CLL合并AIHA 的发病率相对较低，其临床特征及预后报道较少。基于此，本研究对1989 年1月至2013 年12月中国医学科学院血液病医院确诊的14 例CLL合并AIHA 患者的临床特征、治疗方案及预后进行回顾性的研究与分析。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究分析1989 年1月至2013 年12月中国医学科学院血液病医院确诊具有直接抗人球蛋白试验结果的188例CLL患者，其中14例CLL患者合并AIHA。在14 例CLL 合并AIHA 的患者中，其中男性11 例，女性3 例，中位年龄57.5（42.0～69.0）岁。所有患者均有完整的临床和病理资料。采集患者病史，初诊时年龄、性别、血常规、溶血、LDH 水平、β2 微球蛋白水平等相关实验室检查，腹部超声、颈胸腹盆CT、淋巴结活检、骨髓涂片及病理，免疫球蛋白重链可变区（IGHV）突变状态，治疗方案等基础资料。

1.2 方法

1.2.1 诊断标准 根据2001 年版世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类标准以及国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iwCLL）2008 指南[4]对CLL 进行诊断，所有患者均进行骨髓或外周血流式细胞术免疫分型、骨髓病理形态学及免疫组织化学检查。同时根据AIHA诊断与治疗中国专家共识（2017 年版）[2]对初诊或进展时发生AIHA 进行诊断，诊断标准为：1）血红蛋白水平达贫血标准；2）检测到红细胞自身抗体；3）至少符合下述1 项：网织红细胞百分比＞4%或绝对值＞120×109/L；结合珠蛋白＜100 mg/L；总胆红素≥17.1 μmol/L（以非结合胆红素升高为主）。

1.2.2 治疗方案 在合并AIHA 的14 例CLL 患者中，有12 例（85.7%）患者接受了针对AIHA 的治疗，其中 4 例（33.3%）患者接受了地塞米松治疗，6 例（50.0%）患者接受了泼尼松治疗，2 例（16.7%）患者接受了甲泼尼龙治疗。在针对CLL 进行治疗时，1 例患者自明确诊断后拒绝治疗失访，在接受治疗的13 例（92.9%）患者中，3 例（23.1%）患者采用苯丁酸氮芥单药治疗，2 例（15.4%）患者采用R-COP（CD20 单抗+环磷酰胺+长春地辛+泼尼松）方案，1 例（7.7%）患者采用CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松）方案，1 例（7.7%）患者采用R-CHOP（CD20 单抗+CHOP）方案，1 例（7.7%）患者采用CHOP 后行R-COP 方案，1例（7.7%）患者采用COP、R-COP、R-HyperCVAD（CD20 单抗+环磷酰胺+长春地辛+表阿霉素+地塞米松）方案后行苯丁酸氮芥维持，1 例（7.7%）患者采用RCEOP（CD20 单抗+环磷酰胺+表阿霉素+泼尼松+地塞米松）、R-HyperCVAD（CD20 单抗+环磷酰胺+长春地辛+表阿霉素+地塞米松）、IGVP（异环磷酰胺+长春瑞滨+吉西他滨+泼尼松）后行苯丁酸氮芥维持，1 例（7.7%）患者采用R-CVP（CD20 单抗+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）、R-CHOP、沙利度胺和地塞米松维持后参加CD52 单抗临床试验，1 例（7.7%）患者采用苯达莫司汀治疗后参加CD52 单抗临床试验，1 例（7.7%）患者采用苯丁酸氮芥、CHOP、R-CHOP、FC（氟达拉滨+环磷酰胺）、R（CD20 单抗）、RFC（CD20 单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）后行R-HDMP（CD20 单抗+大剂量甲泼尼龙）方案治疗。

1.2.3 疗效评价 参照iwCLL2008 指南[4]对CLL进行疗效评价，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD）、复发。参照AIHA 诊断与治疗中国专家共识（2017 年版）[2]对AIHA 进行疗效判定，分为CR、PR、未缓解（no response，NR）。

1.2.4 随访 所有入选患者均接受电话随访。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为患者开始接受治疗之日至任何原因所致复发、死亡或随访截止的间隔时间。总生存时间（overall survival，OS）时间定义为自疾病诊断至临床死亡或末次随访的间隔时间。

1.3 统计学分析

采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析。定量资料采用中位数（范围）表示；定性资料采用数量、百分比表示。

2 结果

2.1 临床特征

在14 例CLL 合并AIHA 的患者中。初诊血常规（中位数）：白细胞计数27.95（2.37～195.56）×109/L，淋巴细胞计数17.72（1.68～185.78）×109/L，血红蛋白87（37～162）g/L，血小板127（53～327）×109/L。Binet 分期：A 期5 例（35.7%），B 期或C 期 9 例（64.3%）；Rai 分期：0 期1 例（2.3%），Ⅰ期或Ⅱ期6 例（42.9%），Ⅲ期或Ⅳ期 7 例（52.0%）。有B 症状4 例（28.6%），贫血9 例（64.3%），LDH 水平增高9 例（69.2%），β2-微球蛋白水平增高9 例（100%），IGHV 无突变3 例（37.5%）。温抗体型C3 1 例（7.1%），温抗体型IgG 5例（35.7%），温抗体型C3+IgG 1 例（7.1%），冷抗体型C3 3 例（21.5%），冷抗体型IgG 3 例（21.5%），冷抗体型C3+IgG 1 例（7.1%）。14 例 CLL 合并AIHA 患者的临床特征，见表1。

表1 14 例CLL 合并AIHA 患者的临床特征

2.2 治疗反应及生存分析

CLL 合并AIHA 患者接受的治疗方案和治疗结果，见表2。

针对AIHA 进行治疗后，14 例患者中可评价疗效者 9 例，总有效率（overall response rate，ORR）为100%（9/9），CR 为6 例（66.7%），PR 为3 例（33.3%）。针对CLL 进行治疗后，14 例患者中可评价疗效者11 例，ORR 为63.6%（7/11），CR 为3 例（27.3%），PR为4 例（36.4%），SD 为3 例（27.3%），PD 为1 例（9.0%）。11 例患者有长期随访资料，患者的中位无进展生存期 （median progression-free survival，mPFS）为69（4～120）个月，中位总生存期（median overall survival，mOS） 为 75（4～128）个月。5 年无进展生存率（ progression-free survival，PFS）为（62.3 ± 15.0）%，10年 PFS 率 为（18.7 ±15.5）%，5 年总生存（overall survival，OS）率为（80.0±12.6）%，10 年 OS 率为（24.0±19.5）%。

3 讨论

AIHA 为CLL 的常见并发症，但缺乏统一的诊疗规范，本研究旨在分析CLL 合并AIHA 患者的临床特征、治疗及预后。本研究CLL 合并 AIHA 的发病率为14/188（7.5%），与国际其他中心报道的5%～10%[3]类似。14 例CLL 合并 AIHA 的患者中位发病年龄 57.5 岁，男女比为11∶3，与此前Mauro 等[5]报道的一致。本研究中CLL 的任何阶段均可发生AIHA，10 例为诊断原发病时伴发，4 例为多个疗程治疗后出现。9 例可评价疗效的患者中，AIHA 均获得缓解，其中CR 为66.7%（6/9），PR 为33.3%（3/9）。目前，CLL 合并AIHA 的机制尚未明确。可能的机制有非恶性B 细胞产生多克隆高亲和力免疫球蛋白G（IgG)抗体，与红细胞表面抗原结合，导致AIHA 发生[6]。肿瘤B 细胞发挥抗原递呈作用诱导活化T 细胞的形成,促进AIHA 发生[6-7]。此外，研究表明，CLL 细胞通过产生多种细胞因子，抑制正常的红细胞生成[8]。既往研究报道，辅助T 细胞（TH17 细胞）也与CLL 中AIHA 的发病率增加有关，TH17 细胞和Treg 细胞的比例失衡导致AIHA 发展[9]。另一方面，嘌呤类似物（如氟达拉滨）单药治疗可诱导CLL 患者发生AIHA[10-11]。氟达拉滨诱发溶血的确切机制尚未明确，但其可能继发于这些患者外周血中TH17 细胞和Treg细胞之间比例的失衡[12]。虽然氟达拉滨单药治疗是CLL 合并溶血性贫血患者的禁忌，但联合免疫化疗如FCR（氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗）可能不会引起类似程度的溶血[13]。

在CLL 合并AIHA 的治疗选择方面，对于温抗体型AIHA，一线治疗推荐泼尼松每日1 mg/kg，持续3～4 周，6 个月内逐渐减量。急性重型AIHA 患者推荐甲泼尼龙每日2～10 mg/kg，持续3 天[8,14]。对于冷抗体型AIHA，目前一线治疗推荐利妥昔单抗，标准剂量为每周375 mg/sm，持续4 周，ORR 高达70%～100%[8,15]。对于一线治疗后复发的患者，除应用包括脾切除、免疫抑制剂等二线治疗方案外，应用美罗华联合环磷酰胺、地塞米松（RCD）方案，或联合环磷酰胺、长春新碱和泼尼松（R-CVP）方案等能够获得较高(＞80%)和持久的反应率[16-18]。新一代单克隆抗体奥滨尤妥珠单抗，也在继发性AIHA 中发挥作用[19]。在一般和高危难治性AIHA 患者中，BTK 抑制剂伊布替尼被认为治疗有效[20-21]。此外，Bcl-2 抑制剂维奈托克也有成功治疗CLL 合并AIHA 的病例报告[22]。本研究中CLL 合并AIHA 患者病例数较少，且病例为2013 年前诊断，应用的治疗方案较为传统。因此，亟需扩大样本量后再次分析患者的临床特征及传统免疫化疗与新型靶向药物的优劣对比。