3种常用益气养阴活血中成药治疗冠心病心绞痛的Meta分析

施家希，沈 淇，卿立金，廖伟灿，刘东亮，吴 伟

冠心病(coronary heart disease，CHD)是冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死的疾病[1]。据统计，发达国家每年因冠心病死亡的人数约占总死亡人数的30%，并且有年轻化的趋势[2]。心绞痛(angina pectoris，AP)是其最典型的临床表现，以发作性胸骨后疼痛为主要症状[3]，其治疗以口服硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)类、抗血小板类、他汀类及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等西药为主，必要时可予血管重建治疗[4]。冠心病心绞痛属中医学“胸痹”“心痛”范畴，中医药防治心绞痛历史悠久，获得了长期实践的考验，《五十二病方》中就首见“心痛”病名的记载，其中医病机可概括为心脉痹阻，本虚标实[5]。目前，治疗心绞痛的中成药主要分为益气活血、行气活血、温阳活血、祛瘀化痰、补肾活血、祛瘀通脉六大类[6]，其中益气活血类应用最为广泛[7]。近年来，气阴两虚、气虚血瘀型心绞痛病人数量有增加趋势，益气养阴活血类中成药逐渐从益气活血大类中独立出来[8]，而有别于芪参益气滴丸、麝香保心丸等传统治疗心气虚、心脉瘀阻的补气活血类药物。但其代表药物种类尚不丰富，单个研究的样本量较少，报道的结局指标不统一，结论尚有争议。故本研究拟系统评价3种常用的益气养阴活血中成药治疗对冠心病心绞痛的疗效与安全性，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 根据PICOS原则制定纳入标准。①研究对象：诊断为“冠心病心绞痛”的成年病人，包括稳定型、不稳定型及未明确区分类型的心绞痛，诊断标准参照世界卫生组织(WHO)、美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)、欧洲心脏学会(ESC)等制定的诊断标准[9]，或参考由中华医学会制订的有关心绞痛的诊疗指南[10-11]。②干预措施：对照组给予括硝酸酯类、β受体阻滞剂、CCB类、抗血小板类、他汀类及ACEI或ARB等西医常规药物治疗及吸氧等[4]；干预组在常规西医治疗基础联用参松养心胶囊、益心舒胶囊、复方血栓通胶囊三者之一，剂量、疗程不限。③研究类型：临床随机对照试验(RCT)，语种限中英文。④结局指标：至少报道心绞痛疗效、心电图疗效其中一项，其他指标包括心绞痛每周发作次数与每次发作持续时间、药物不良反应等，评价标准参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》[12]。

1.2 排除标准 ①重复检出或重复发表的文献；②文献类型为综述、基础研究、药理研究、学位论文、个案报道、会议报告；③诊断或疗效评价标准不符合纳入标准，或未注明相关标准；④冠心病类型诊断为无症状型心肌缺血、急性心肌梗死、猝死；⑤以冠心病心绞痛并发症为第一诊断的研究；⑥干预措施中使用其他中成药，或联用其他可能显著影响结果数据的西医治疗；⑦数据资料报告不全且无法获取的研究。

1.3 检索策略 ①检索数据库：外文数据库包括PubMed、EMbase、the Cochrane Library；中文数据库包括中国知网全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献数据库(CBM)。②检索时间：自建库至2022年6月30日。③检索词：中文检索词包括冠心病、心绞痛、参松养心胶囊、益心舒胶囊、复方血栓通胶囊、随机对照试验等；英文检索词包括coronary heart disease，angina pectoris，Shensongyangxin Capsule，Yixinshu Capsule，Fufangxueshuantong Capsule，randomized controlled trial等。

1.4 文献管理及质量评价 采用NoteExpress整理并查重文献。依次阅读文题、摘要和全文，排除非RCT研究及其他不符合纳入标准的文献。若存在争议，由另外1名(或以上)研究人员讨论裁定。使用Excel自拟数据库，采集如下资料：第一作者、发表时间、基线资料、干预措施、结局指标等。采用Cochrane偏倚风险表对纳入研究进行评价[13]。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3进行Meta分析。采用相对危险度(RR)和均方差(MD)分别表示定性资料与定量资料，置信区间(CI)设定为95%。采用CochraneQ检验评价统计学异质性，I2<50%时采用固定效应模型；I2>50%且无明显临床与方法学异质性时采用随机效应模型。以倒漏斗图法评估发表偏倚。根据心绞痛分型的不同及中成药种类的不同进行亚组分析，并进行安全性与敏感性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索结果 共获得文献796篇，删除重复文献以及阅读题目、摘要、全文后，最终纳入30篇RCT文献，涉及3 336例病人。文献筛选流程与结果详见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入研究基本特征 纳入文献30篇[14-43]，均以中文期刊论文形式发表，涉及病人3 336例，其中干预组1 732例，对照组1 604例。所有研究均进行了基线可比性检验，提示年龄、性别、病情程度等方面具有可比性。详见表1。

表1 纳入研究基本特征

2.3 文献质量评价结果 纳入的30项研究中有10项提及了随机序列号产生方法，其中7项采用随机数字表法，1项采用计算机生成法，1项采用抽签法，1项以住院号尾号作为随机依据。有1项研究提及隐蔽分组，张为民[20]因采用住院号尾号作为随机依据明显违反隐蔽原则，风险较高。刘雅莉等[17]因心绞痛疗效评价人数大于样本量，有其他偏倚可能。所有研究均未提及人员盲法、结果盲法，未发现明显的选择性报告与数据不完整性风险。详见图2、图3。

图2 Cochorane文献风险总结图

图3 Cochorane文献风险百分比条图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 心绞痛疗效 21项研究[15-17，19-21，23，27，29-31，33-36，38-43]报道了心绞痛总有效率，各研究间异质性较好(P=0.05，I2=36%)，采用固定效应模型分析，结果显示，干预组心绞痛总有效率高于对照组[RR=1.21，95%CI(1.17，1.26)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组心绞痛疗效比较的森林图

2.4.2 心电图疗效 22项研究[14-17，19，21，23，27-34，36-42]报道了心电图总有效率，各组间异质性较好(P=0.41，I2=4%)，采用固定效应模型分析，结果显示，干预组心电图总有效率显著高于对照组[RR=1.21，95%CI(1.16，1.27)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组心电图疗效比较的森林图

2.4.3 整体临床疗效 8项研究[14，18，22，24-26，28，32]以心绞痛显效+有效或心电图显效+有效来总结临床总有效率。各组间异质性较差(P=0.01，I2=60%)，阅读全文未发现明显临床与方法学的异质性，采用随机效应模型分析结果显示，干预组临床总有效率明显高于对照组[RR=1.24，95%CI(1.13，1.37)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组临床总有效率比较的森林图

2.4.4 心绞痛每周发作次数及每次持续时间 9项研究[14，26-27，29，32，37-38，40，42]报道了心绞痛每周发作次数与每次发作持续时间，各组间异质性较大(P<0.000 01，I2=96%或I2=93%)，阅读全文未发现明显临床与方法学的异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，干预组治疗后心绞痛每周发作次数少于对照组[MD=-2.13，95%CI(-3.03，-1.24)，P<0.000 01]；干预组治疗后心绞痛发作持续时间明显短于对照组[MD=-1.68，95%CI(-2.22，-1.14)，P<0.000 01]。详见图7、图8。

图7 两组心绞痛发作次数比较的森林图

图8 两组心绞痛发作持续时间比较的森林图

2.5 亚组分析

2.5.1 不同类型心绞痛的亚组分析 有5项研究[31-35]以稳定型心绞痛为第一诊断，总样本量644例，其中4篇报道了心绞痛疗效，涉及病人603例。各研究间异质性较大(P<0.000 1，I2=86%)，阅读全文未发现明显临床与方法学的异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，干预组心绞痛总有效率高于对照组，但差异无统计学意义[RR=1.19，95%CI(0.97，1.47)，P=0.09]。详见图9。

图9 稳定型心绞痛亚组心绞痛总有效率比较的森林图

8项研究[36-43]以不稳定型心绞痛为第一诊断，其中7篇报道了心绞痛疗效，样本量815例，各研究间无异质性(P=0.94，I2=0%)，采用固定效应模型分析，干预组心绞痛总有效率明显高于对照组[RR=1.17，95%CI(1.09，1.25)，P<0.000 01]。详见图10。

图10 不稳定型心绞痛亚组心绞痛总有效率比较的森林图

17篇文献[14-30]未明确区分心绞痛类型，总样本量1 799例，报告心绞痛疗效共有10篇，各研究间异质性较好(P=0.58，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示，干预组心绞痛总有效率明显高于对照组[RR=1.24，95%CI(1.16，1.32)，P<0.000 01]。详见图11。

图11 心绞痛(无明确分型)亚组心绞痛总有效率比较的森林图

2.5.2 不同种类中成药的亚组分析 5项研究[30，35，41-43]以复方血栓通胶囊为干预措施评价心绞痛总有效率，总样本量526例，各研究间异质性较小(P=0.23，I2=29%)，采用固定效应模型分析，结果显示，干预组心绞痛总有效率明显高于对照组[RR=1.23，95%CI(1.14，1.34)，P<0.000 01]。详见图12。

图12 复方血栓通胶囊治疗心绞痛总有效率比较的森林图

有8项研究[15-17，19-21，23，26](总样本量655例)以参松养心胶囊为干预措施评价心绞痛总有效率，各研究间无异质性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示，参松养心胶囊联合西医常规治疗可显著提高心绞痛症状疗效[RR=1.26，95%CI(1.16，1.36)，P<0.000 01]。详见图13。

图13 参松养心胶囊治疗心绞痛总有效率比较的森林图

8项研究[27，29，31，33-34，38-40]以益心舒胶囊为干预措施评价心绞痛总有效率，总样本量1 234例，各研究间异质性较大(P=0.01，I2=62%)，阅读全文未发现明显临床异质性与方法学异质性，采用随机效应模型分析，结果显示，干预组心绞痛总有效率明显高于对照组[RR=1.15，95%CI(1.05，1.26)，P=0.002]。详见图14。

图14 益心舒胶囊治疗心绞痛总有效率比较的森林图

2.6 敏感性分析 以心绞痛疗效为观察指标进行敏感性分析，逐个移出纳入的文献后，对剩余研究资料进行合并分析，移出前后无统计学意义。详见表2。

2.7 安全性分析 19项研究(总样本量1 836例)对药物不良反应进行了监测，其中15项研究报道了治疗期间未见明显药物不良反应，各研究间异质性小(P=0.33，I2=12%)，采用固定效应模型分析，结果显示，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[RR=0.90，95%CI(0.40，2.00)，P=0.79]，提示中成药治疗冠心病心绞痛安全性良好，无明显的药物不良反应。详见图15。

图15 药物不良反应比较的森林图

2.8 发表偏倚分析 以心绞痛疗效、心电图疗效的效应量为横坐标、标准误为纵坐标绘制漏斗图，分析其发表偏倚。结果显示，涉及心绞痛疗效、心电图疗效的各散点基本都在倒漏斗图范围内，且图形基本关于零位线对称，说明存在发表偏倚或小样本效应的可能性较小。详见图16、图17。

图16 心绞痛疗效的漏斗图

图17 心电图疗效的漏斗图

3 讨 论

冠心病心绞痛是危害现代人身体健康的主要病症之一，其发病率逐年上升，并有年轻化的趋势[2-4]。其病因主要是由于脂质在损伤的内皮上堆积形成斑块，导致冠状动脉狭窄，当心肌耗氧增加超过了狭窄的冠状动脉供血能力时，即发生心肌缺血；或斑块破裂并发血栓的形成，堵塞冠状动脉血管，导致急性疼痛。中医学认为，心绞痛属于“胸痹”“胸痹心痛”的范畴[5]，《素问·藏气法时论》曰“胸中痛……膺背肩胛间痛，两臂内痛”，《灵枢·厥病》亦曰：“真心痛……旦发夕死，夕发旦死”，传统中医长期对心绞痛和胸痛相关疾病进行观察、研究和治疗，有着日积月累的经验。现代中医总结了古今中医对胸痹心痛的治疗经验，率先推广于稳定型心绞痛治疗[44]，而对于不稳定型心绞痛、急性心肌梗死的应用与研究仍在持续摸索之中。

益气养阴活血类中药具有扩血管、改善心肌缺血、保护血管内皮、清除氧自由基[45]、提高心肌收缩力[46]、抗血小板聚集、改善血流动力学[47]等药理作用。复方血栓通胶囊(广东众生药业股份有限公司)是临床常用的治疗气阴两虚兼血瘀型冠心病稳定型心绞痛的中成药，由益气之黄芪、养阴之玄参、活血药之丹参和三七组成，具有改善心绞痛症状、降低血液黏稠度、改善微循环、抗炎、降血糖、降血脂等作用[48-50]，周琳等[51]发现复方血栓通胶囊能显著减少犬心肌梗死心外膜心电图的N-ST，降低S-ST，缩小心肌梗死范围，减轻心肌缺血程度。参松养心胶囊(北京以岭药业有限公司)常用于治疗冠心病并室性期前收缩、心房颤动等心血管疾病[52]，在冠心病心绞痛治疗上亦可显著改善病人心绞痛症状与心电图缺血情况[53-54]。益心舒胶囊(贵州信邦制药股份有限公司)由中药人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芍、山楂组成，有多项临床研究报道其可减轻心绞痛病人临床症状，改善心功能，降低血脂水平[55-56]。

本研究应用益气养阴活血类的3种中成药治疗冠心病心绞痛，心绞痛类型主要包括稳定型与不稳定型，根据纳入研究的诊断标准推测研究对象中未涉及微血管性心绞痛与非阻塞性心绞痛。Meta分析显示：与西医常规治疗比较，联合使用益气养阴活血中成药治疗冠心病心绞痛可更显著改善病人的临床症状，在减少心绞痛每周发作次数与持续时间方面具有显著优势，心电图缺血表现的改善亦十分明显；亚组分析提示益气养阴活血中成药治疗稳定型与不稳定型心绞痛均可获得收益，且3种常用的中成药疗效均比较确切，但由于纳入文献较少且质量不高，发表偏倚较大，评价可靠性有限；敏感性较低，提示本研究评价结果较为稳定；纳入的益气养阴活血中成药中与对照组治疗相比未见药物不良反应发生率的差异，且未见肝肾功能影响，可见其安全性尚可。

本研究系统评价了益气养阴活血中成药治疗不同类型冠心病心绞痛的疗效与安全性，并针对心绞痛类型的不同进行了亚组分析，更全面地评价了心绞痛中成药疗效；严格控制不同研究的结局指标，较为全面评价了心绞痛疗效，从每周发作次数、单次持续时间、心电图、硝酸甘油用量、疼痛程度等多个维度评价心绞痛改善情况，以及报告了药物不良反应分析，样本量较大，统计学检验效能较高。但据Cochorane风险评估工具显示，本研究纳入文献的质量偏低，仅部分文献提及随机序列产生方法，且未明确说明具体方法；不同研究的疗程差异较大，可能导致疗效评价结果的差异；结局指标中有8项研究以心绞痛显效/有效或心电图显效/有效来总结临床总有效率，未单独报告心绞痛、心电图疗效总有效人数，可能存在一定的选择性报告风险。

综上所述，益气养阴活血中成药联合西医常规治疗可显著改善病人心绞痛症状，安全性良好。但由于样本较少、文献质量较低，仍需更大规模、多中心、诊断和疗效评价标准更清晰、更严格的随机对照研究，为益气养阴活血法治疗慢性心力衰竭的优势提供更充分的论证。