中医药预防冠状动脉微血管疾病大有可为

刘红旭，邢文龙

随着心脏病学和循证医学的迅速发展，冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)日益受到重视。2020年，一项纳入6 631例非阻塞性心肌缺血病人，采用冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)判断有无CMVD的荟萃分析结果显示，与无CMVD病人比较，CMVD病人的死亡率增加3.93倍，不良心血管事件的发生率增加5.16倍[1]。另一项纳入37项研究涉及7 212例非阻塞性心肌缺血病人的荟萃分析结果显示，CMVD患病率约为41%，且与男性病人相比，女性病人出现CMVD的风险更高[2]。因此，积极加强CMVD的诊断和治疗具有重要的临床意义。

1 目前对于CMVD的认识还在逐步深入中

2017年，张运院士等制定了《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》[3]，这是国内外首部CMVD的专家共识，将CMVD定义为在多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和/或功能异常所致的劳力性心绞痛或心肌缺血的临床综合征，统一了“心脏X综合征”“微血管性心绞痛”“冠状动脉微循环功能障碍”等名称，目前我国国际疾病分类-10(ICD-10)也沿用了“冠状动脉微血管病”这一疾病命名。

此后，国内外先后推出了6部指南/共识涉及CMVD。在2018年，国际冠状动脉舒缩障碍研究组(COVADIS)提出了CMVD的国际诊断标准[4]；2019年，欧洲心脏病学会(ESC)将CMVD归纳为慢性冠状动脉综合征的一个重要类型[5]，美国心脏病协会(AHA)指出CMVD是冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)的重要病因[6]；2020年，欧洲经皮心血管介入协会(EAPCI)和ESC联合提出CMVD和/或心外膜下冠状动脉痉挛是冠状动脉非梗阻性缺血性心脏病(INOCA)的主要病因[7]，ESC将CMVD划分为6种类型，其中冠状动脉介入治疗(PCI)围术期的CMVD被认为是PCI术后心绞痛或心力衰竭的重要原因[8]，我国PCI例数每年超过100万例，排在全球首位，PCI围术期CMVD应引起临床重视。2020年，中国老年医学会发布《中国多学科微血管疾病诊断与治疗专家共识》[9]，探讨了多器官微血管疾病的病理特征和共同防控策略。国内外学会/团体接连发布指南或共识性文件，体现了心血管病学界对CMVD的关注，循证医学证据逐渐增多，也反映了解决CMVD的临床需求急迫性。对冠状动脉粥微血管疾病认识的时间图见图1。

图1 CMVD认识的时间图

2 现阶段CMVD的诊查手段仍然有限

目前，尚无直接显示冠状动脉微血管的影像学技术，仍依靠血管扩张药物联合有创或无创的影像学/功能学检查间接评价冠状动脉微血管的功能，主要指标是CFR和微循环阻力指数(IMR)。评价冠状动脉微血管功能的无创伤性技术包括经胸超声冠状动脉血流显像(TTDE)、心肌声学造影(MCE)、单光子发射计算机断层成像术(SPECT)、正电子发射计算机断层扫描(PET)、心脏磁共振成像(CMR)，目前，PET被认为是无创性CMR测量的金标准，但这些无创性检查在我国的普及还需要一个过程。评价冠状动脉微血管功能的有创伤性技术包括冠状动脉造影、多普勒血流导丝、冠状动脉内压力导丝等[3，10]。无论是有创性还是无创性检查手段，都存在一定局限性，其中冠状动脉内压力导丝测量CFR、IMR被认可度较高，2019年ESC《慢性冠脉综合征诊断和治疗指南》指出，对于持续存在心绞痛症状、冠状动脉造影正常或轻度狭窄、无血流受限的病人，建议采取基于导丝的CFR和/或IMR测量来评估CMVD[5]。

此外，随着“大数据”“人工智能”时代的来临，医学数据呈指数级积累，各类算法也在不断更新迭代，计算医学应运而生并且高速发展，可能成为CMVD检查和诊断的重要补充，阜外医院徐波教授团队开发的实时定量血流分数(QFR)(FAVOR研究)[11]及基于冠状动脉造影的血流储备分数(CA-FFR)和基于冠状动脉CT的血流储备分数(CT-FFR)等相继开展了大量临床研究[12]也取得了较为满意的结果。与检查手段同步，评价冠状动脉微血管功能的参数也在被不断认识，除了CFR(thermo/doppler)和IMR外，绝对CFR、微血管阻力比(MRR)、校正的微血管阻力指数(IMRcorr)、充血性微血管阻力(HMR)、阻力储备比(RRR)等也正在被引入到微循环功能评价体系中[13]。CMVD的检查技术比较见表1。

表1 CMVD的检查技术比较

3 中医药防治CMVD大有可为

目前，CMVD的西药治疗进展较为缓慢，尚无针对CMVD的治疗药物，仍集中在尼可地尔、他汀类、钙离子拮抗剂、肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)阻滞剂等传统心血管药物[14]，而目前进行的WARRIOR研究[15]和ENDOFIND研究[16]也是观察传统药物联合应用对CMVD的干预作用。中医药在防治CMVD领域的研究正快速开展，并取得了一定成绩，2019年，吴以岭院士和中国医学科学院阜外医院杨跃进教授牵头的“中医脉络学说构建及其指导微血管病变防治研究”获国家科技进步一等奖。鉴于相关循证医学证据越来越丰富，2022年，本团队承担了中华中医药学会团体标准《冠状动脉微血管疾病中医诊疗指南》的制定工作，希望能进一步挖掘中医药这座宝库，为我国中医药防治CMVD提供临床参考。

根据CMVD常见临床表现，可将其归属于中医“胸痹”“心痛”的范畴。目前，多认为其因胸阳不振，阴寒、痰浊、血瘀等留踞胸廓；或心气不足，鼓动乏力，致使气血痹阻、心失血养所致，临床以胸闷、气短及发作性心胸疼痛为特征。也有学者认为中医学“络脉”与冠状动脉微血管可以类同，CMVD属络病范畴[17]。CMVD虽病位在心，但与肝、脾、肾三脏功能的失调密切相关，其基本病机为本虚标实，虚实夹杂，虚者以脏腑气血阴阳亏虚为主，实者不外气滞、寒凝、痰浊、血瘀，并可交互为患；虚实均以心脉痹阻不畅，不通则痛或不荣而痛为病机关键。

中医药在防治CMVD方面的研究在不断深入。对国内外数据库进行检索发现，目前已发表的中医药防治CMVD领域的文献已接近1 000篇，尤其在近几年数量高速增长。天津中医药大学第一附属医院毛静远教授团队也对中医药防治CMVD领域的研究进行了梳理[18]，总结了71项具有代表性的随机对照试验，涉及了34种口服中成药、11种中药注射剂和26种中药煎剂。

口服中成药中以通心络、麝香保心丸等研究较为丰富。急性心肌梗死介入治疗后无复流属于CMVD范畴，中国医学科学院阜外医院杨跃进教授牵头完成的“通心络胶囊防治急性心肌梗死(AMI)介入治疗后心肌无复流循证医学研究”显示，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊可改善AMI心肌血流灌注，无复流发生率明显降低，由葛均波院士和复旦大学附属华山医院范维琥教授领衔MUST研究显示，在服用阿司匹林和他汀类药物的基础上加用麝香保心丸的稳定型冠心病病人，心血管病事件发生风险降低26.9%，对女性和体质指数(body mass index，BMI)<24 kg/m2的人群获益更多[19]。一项纳入11项随机对照试验，涉及1 075例CMVD病人的荟萃分析结果显示，麝香保心丸可以显著增加CFR，降低冠状动脉微血管阻力指数，升高血清一氧化氮、降低血清C反应蛋白水平[20]。此外，参元益气活血胶囊、脑心通胶囊、银丹心脑通软胶囊、心通口服液、复方丹参滴丸、芪参益气滴丸、冠心丹参滴丸、麝香通心滴丸、养心氏片、心可舒片、冠心宁片等也开展了相关临床研究，并取得了一定成果[18]。

中药静脉制剂中以具有活血化瘀作用的丹红注射液防治CMVD的研究较有代表性。王永炎院士、中国中医科学院王忠教授及解放军总医院陈韵岱教授牵头的一项适应性、多中心、随机、双盲实验，纳入了920例稳定型心绞痛病人，结果显示，丹红注射液能够明显改善病人心绞痛症状，其作用机制可能与改善冠状动脉微循环有关[21]。陈韵岱教授与本团队合作的一项首发基金联合攻关项目，采用心脏核磁共振结果作为评价指标，结果显示丹红注射液具有改善急诊PCI围术期病人心肌梗死面积和心功能的作用[22]；这一结果与本团队此前合作的另一项以超声速度向量成像技术(VVI)为评价指标的首发联合攻关项目的结果相似[23]。中国医学科学院阜外医院吴永健教授与本团队合作了首发基金联合攻关项目和国家自然科学基金项目，使用有创压力导丝观察PCI术后病人早期应用丹红注射液后的IMR变化，吴永健团队报告丹红注射液在PCI术后的早期应用能够改善PCI术后CMVD[24]；本团队对不稳定型心绞痛择期PCI术CMVD作用的随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示，丹红可降低PCI围术期心肌损伤的发生率，并具有潜在改善PCI围术期CMVD的临床作用[25]。此外，丹参类注射液、疏血通注射液、参附注射液等中药静脉制剂也开展了防治CMVD的临床与基础研究，但应用IMR作为评价指标的研究尚少。

本团队近期正在进行的另一项中药干预PCI围术期心肌损伤的初步研究结果显示，具有芳香开窍作用的喷雾剂型中药宽胸气雾剂应用于PCI围术期，具有明确的微循环保护作用，显示出在CMVD中良好的潜在应用前景。

综上所述，国内外对于CMVD的认识正在逐渐深入，检查手段也在不断丰富和完善，现阶段还缺少针对性药物，而相关药物的疗效也还需要大样本的临床试验验证。国内外多部指南/共识都将CMVD置于重要位置，并指出未来冠心病治疗的突破，取决于对CMVD的理解和干预，而中医药具有多靶点、多途径的治疗特色，目前也取得了一定成果，相信随着研究的不断深入，中医药在CMVD防治领域大有可为。