血清CA199、AFP-L3和PIVKA-Ⅱ联合对肝细胞癌患者TACE疗效的预测分析*

王金波 李海英 田 华 王 顺 胡晓春 孙 敏

宝鸡市人民医院 (陕西 宝鸡， 721000)

肝细胞癌(HCC)是常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居恶性肿瘤第5位，死亡率高居第2位[1]。该病病情隐匿，恶性程度高，进展快，确诊时常已进展至中晚期，大部分HCC患者已无法进行手术切除治疗，严重威胁患者生命健康[2]。目前对于HCC治疗常采用经肝动脉化疗栓塞术(TACE)进行姑息性治疗，虽能提高患者近期生存率，但效果仍不理想，患者之间的疗效也具有差异[3]。因此，探究能有效预测HCC患者TACE治疗无效的敏感指标以指导临床治疗对提高TACE疗效具有重要意义。糖类抗原199(CA199)是临床早期诊断肿瘤常用的标志物，有研究证实CA199血清水平变化与肝癌患者病情有密切关系[4]；甲胎蛋白异质体(AFP-L3)在HCC中呈特异性表达，参与HCC的发生和进展[5]；异常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)由肝脏合成，与HCC的病理特征相关[6]。上述指标均在HCC的发展进程中发挥重要作用，但其与HCC患者TACE疗效的关系及其是否对TACE治疗无效有预测价值尚有待进一步探索分析。本研究分析了HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平与TACE疗效的关系及其对TACE治疗效果的预测价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年3月至2020年10月收治的145例接受TACE治疗的HCC患者设为研究组，另将同期124例健康体检者设为对照组。对照组男81例，女43例；年龄44～75岁，平均(55.48±8.25)岁。研究组男109例，女36例；年龄46～76岁，平均(56.27±8.06)岁；有肝炎病史者95例，有肝硬化者67例；HCC病程1～6个月，平均(2.27±0.36)个月；TNM分期[9]：Ⅱ期64例，Ⅲ期69，Ⅳ期12例；Child-Pugh分级[8]：A级82例，B级63例；肿瘤最大直径<5 cm者72例，肿瘤最大直径≥5 cm者73例；分化程度：高分化44例，中分化59例，低分化42例；有血管侵犯者91例。2组人群性别、年龄、酗酒情况具有可比性(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①研究组均经影像学检查及术后病理检查证实为肝细胞癌[7]；②研究组患者均初次接受TACE治疗；③对照组人群均经全面体检确认健康；④均有完整临床资料；⑤均对本研究知情并签署同意书。排除标准：①有严重的肝功能障碍(Child-Pugh C级)者；②门静脉主干完全受阻且无良好侧支循环代偿；③肿瘤广泛转移者；④合并感染、严重的凝血障碍、糖尿病、高血压、免疫缺陷等；⑤有严重的心、肾、肺等重要器官功能不全者；⑥合并其他恶性肿瘤者；⑦TACE治疗同时或随访期间接受其他治疗者。

1.3 研究方法

1.3.1 TACE治疗方法 经HCC患者右侧股动脉穿刺，将导管送至肿瘤供血动脉，经导管将1 000 mg 5-氟尿嘧啶联合10 mg丝裂霉素、20 mg表阿霉素及超液态碘化油和栓塞微粒混合注入进行栓塞。

1.3.2 血清指标检测 研究组患者入院第2天、对照组人群于体检当天空腹抽取血液样本，采用酶联免疫吸附法检测血清CA199水平；采取微量离心柱法分离AFP-L3，并采用双抗体夹心化学发光法检测血清AFP-L3水平；采取LUMI-PULSEG1200化学发光免疫分析仪测定血清PIVKA-Ⅱ水平。

1.3.3 TACE疗效判定 跟踪随访研究组患者1个月，于TACE术后1个月参照实体瘤疗效评价标准(RECIST)进行疗效评价，其中肿瘤病灶完全消失，至少维持4周，为完全缓解；基线病灶的长径总和至少缩小30%及以上，至少维持4周，为部分缓解；基线病灶的长径总和缩小不足30%或未增加至20%为稳定；基线病灶的长径总和增加20%或有新病灶出现为进展[10]。根据TACE疗效，将完全缓解、部分缓解、稳定患者归为有效组，将发生进展患者归为无效组。

1.3.4 HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平与TACE治疗效果的关系 将可能影响HCC患者TACE疗效的因素记为自变量，将HCC患者TACE治疗后有效与否记为因变量，对变量进行赋值，见表1。分析HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平与TACE治疗效果的关系，观察比值比(OR)和95%置信区间(95%CI)等。分析血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平对HCC患者TACE疗效的预测价值，记录最佳截断点(cut-off值)、灵敏度、特异度、曲线下面积(AUC)和95%CI。

表1 可能影响HCC患者TACE疗效的变量赋值

2 结果

2.1 两组人群血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比较 见表2。

表2 两组人群血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比较 [M(Q1，Q3)]

2.2 研究组患者TACE治疗后血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比较 随访1个月后，依据RECIST评定结果，145例HCC患者经TACE治疗有效106例，治疗无效39例，TACE治疗无效率为26.90%(39/145)。无效组患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均显著高于有效组(P<0.05)。见表3。

表3 TACE治疗有效组和无效组患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平比较 [M(Q1，Q3)]

2.3 HCC患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平与TACE治疗效果的关系 经多因素Logistic回归分析，肿瘤Ⅲ～Ⅳ期、Child-Pugh分级B级、肿瘤最大直径≥5 cm、低分化程度、血管侵犯与高水平的血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ均是影响肝细胞癌TACE疗效的危险因素(P<0.05)。见表4、5。

表4 可能影响HCC患者TACE疗效的影响因素

2.4 血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平联合对HCC患者TACE疗效的预测价值 血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平联合预测HCC患者TACE疗效的灵敏度均高于单独评价(χ2=7.341，P=0.007；χ2=12.536，P<0.001；χ2=9.848，P=0.002)，其特异度与单独评价比较差异均无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000；χ2=1.988，P=0.159；χ2=0.188，P=0.665)，其AUC均高于单独评价(Z=2.716，P=0.007；Z=3.098，P=0.002；Z=2.783，P=0.005)。见表6，图1。

表6 血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平联合对HCC患者TACE疗效的预测价值

3 讨论

TACE是目前最常用的HCC姑息性治疗方法，通过阻断病灶的动脉血供使肿瘤缺血坏死，延缓疾病进展，然而部分患者经TACE治疗后肿瘤病灶却未能彻底坏死，疗效不甚理想[11]。本研究中145例HCC患者经TACE治疗后无效率为26.90%，与薛建章等[12]报道的27.69%相近，二者均可证实HCC患者TACE治疗无效的发生率高。TACE治疗无效严重影响HCC患者身心健康和生存期，因此积极探求影响HCC患者TACE治疗无效的危险因素和预测评估TACE治疗无效的敏感指标对指导临床干预治疗意义重大。

本研究结果显示，研究组患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均显著高于对照组人群，提示血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平变化与HCC的发生有密切关系。CA199是消化道肿瘤的标志物，正常情况下CA199仅微量存在于机体中，但细胞癌变后CA199大量合成，水平异常升高[13]。AFP-L3来源于肝癌变的细胞，对HCC有高度特异性，是目前临床应用最广泛的肝癌诊断标志物。PIVKA-Ⅱ是由于肝脏癌细胞中凝血酶原的前体蛋白在转译后羧化不全导致肝脏合成的一种异常无活性的凝血酶原[6]，在肝癌患者中其水平会显著升高。以上三者均在HCC的发生发展中起重要作用。另外本研究结果显示TACE治疗无效组血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均高于有效组，经多因素分析显示其均是HCC患者TACE治疗无效的影响因素。CA199可干扰、破环细胞组织的粘附力，参与癌细胞的增殖与转移，在多种恶性肿瘤中呈高异常表达，且与患者疾病严重程度相关，是判断肿瘤疗效和预后的重要标志物[14]；AFP-L3与肝癌细胞特有的小扁豆凝集素有高亲和力，是HCC的一种恶性生物学标志物，AFP-L3高表达有癌组织血管侵犯和转移的倾向，严重影响HCC疗效和预后[15]；此外有研究发现，PIVKA-Ⅱ水平升高与肝内病灶转移、门静脉癌细胞侵袭等相关[16]，PIVKA-Ⅱ水平越高，HCC恶性程度越高，预后越差，因此PIVKA-Ⅱ可作为预测HCC病情和TACE疗效的一个敏感性指标。另外，本研究还显示，肿瘤Ⅲ～Ⅳ期、Child-Pugh分级B级、肿瘤最大直径≥5 cm、低分化程度、血管侵犯均是影响HCC患者TACE治疗无效的危险因素，与既往相关报道一致[17-19]，其中肿瘤分期越晚，病情越严重，治疗效果越差；肿瘤Child-Pugh分级越高，肝功能受损越严重，肝代偿能力越差，接受TACE治疗的耐受力低，无法达到良好疗效；肿瘤直径越大，肝组织损伤越多，术后并发症风险也越高，且肿瘤直径≥5 cm癌栓阻塞门静脉发生率也显著增加，严重影响肝功能；肿瘤分化程度越低，其恶性程度越高，治疗效果也越差；此外发生血管侵犯者肿瘤转移风险高，治疗后复发率也较高，是影响治疗效果的重要因素。

本次研究结果显示，血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平联合预测HCC患者TACE治疗无效的灵敏度和AUC分别为97.44%和0.973，均明显高于单独评价，特异度则与单独评价接近，表明血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平联合检测对HCC患者TACE治疗无效具有更高的预测价值。CA199和AFP-L3水平升高均可提示HCC患者的疾病发生和进展情况，有研究显示，术前CA199和AFP-L3水平均可反映HCC手术疗效和预后情况，能较好预测疗效和生存期[14,20]。PIVKA-Ⅱ水平反映HCC恶性程度和病灶转移，沈健东等[21]报道PIVKA-Ⅱ水平与HCC介入术后疗效有显著关系，其水平越高疗效越好，与本研究结果一致，证实了PIVKA-Ⅱ水平对HCC患者TACE治疗无效的有一定预测价值。本研究将血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平联合用于HCC患者TACE治疗无效的预测中，在不降低特异度的前提下明显增加了灵敏度，使得其评价效能也显著提高，有助于早期预测HCC患者TACE治疗无效的发生情况以指导临床工作。

综上所述，血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平在HCC患者中均呈异常升高，HCC患者经TACE治疗后无效发生率较高，TACE无效组患者血清CA199、AFP-L3、PIVKA-Ⅱ水平均高于有效组，以上指标均与HCC患者TACE疗效密切相关，且均对HCC患者TACE疗效具有一定的预测价值，但以三者联合预测的价值更高。