卢秉久教授辨治原发性胆汁性胆管炎用药经验与规律研究*

郑佳连 卢秉久

辽宁中医药大学附属医院 (辽宁 沈阳， 110032)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种自身免疫性疾病，女性多发，其特征性病变为小叶间胆管炎症伴进行性破坏、胆汁淤积和进行性肝纤维化，最终发展为终末期肝病[1]。熊去氧胆酸作为治疗PBC的一线药物，可有效降低相关指标，但高达30%的患者对于熊去氧胆酸无应答[2]。且对于PBC的特征性症状瘙痒和乏力，目前仍缺乏有效药物[3]。

卢秉久教授,辽宁省名中医,擅长中西医结合治疗PBC。卢教授认为该病病位在脾、肝、胆，脾虚湿滞为病机关键。治疗上应抓住健脾祛湿这一核心环节，配合活血化瘀、疏肝理气、清热燥湿、淡渗利湿等其他治法。临床疗效显著，明显提高患者生存质量。

本研究基于“中医传承辅助平台(V2.5)”软件[4]将卢秉久教授辨治PBC的有效临床病例资料纳入数据库，运用统计方法(频数统计、关联规则、复杂系统熵聚类、熵层析聚类)进行分析总结，归纳卢教授治疗该病所用中药的性味、归经、功效分类情况，并总结药-药、药-证间关联规律及高频药物聚类情况。旨在客观总结卢秉久教授治疗PBC的用药规律，传承其学术思想，为本病中医临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究选取2017年6月至2020年6月就诊于辽宁中医药大学附属医院肝病门诊，并由卢秉久教授亲自诊治的PBC患者，于其中筛选出满足条件的有效病例100例，纳入首次处方100首。

1.2 纳入标准 ①病例诊断为PBC，诊断标准参照中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会、中华医学会感染病学分会2015年版《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识》[1]。②经治疗后，肝功能以及影像资料中任何一项提示好转或者临床症状改善者均纳入研究。

1.3 分析软件 由中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台(V2.5)，利用运用频数统计、关联规则、复杂系统熵聚类、熵层析聚类等进行分析[4]。

1.4 数据录入 将筛选出的有效病例由双人负责建立数据库，病例诊断参照中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会、中华医学会感染病学分会颁布的原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)进行规范化处理，药物名称参照2015年版《中华人民共和国药典》进行规范化处理，如“潞党参”统一为“党参”。对于炮制方法不同的同一种药物，需明确标明炮制方法以区分，如“生黄芪”和“炙黄芪”。再由双人负责录入平台系统，具体录入数据为姓名、性别、年龄、西医诊断、处方用药及用药剂量等。

1.5 数据分析

1.5.1 频次统计分析 通过中医传承辅助平台中的“方剂分析”功能，录入数据，进行用药频次统计分析，按照从高到低的顺序将处方中出现的每味药物的频次进行排序，将结果导出Excel文件。

1.5.2 组方规律及新处方分析 运用中医传承辅助平台中的“组方规律”功能，选择合适的“支持度”和“置信度”进行组方规律分析，设置“相关度”和“惩罚度”发现新组方。对用药规律进行深入挖掘，演化得出核心药组，并在核心药组的基础上通过层次熵聚类方法归纳整理出新的处方。

2 结果

2.1 性别及年龄分析 本研究共纳入病例100例，其中男18例(18.00%)，女82例(82.00%)。年龄45～75岁，平均年龄60.5岁，其中45～54、55～64、65～75年龄段以及性别情况分布如下，见表1。

表1 患者基本情况 (例)

2.2 药物频次分析 100首处方中共包含132种中药，累计使用频次为1 169次。处方中使用频次高于30的中药有22味，其中使用频次前5位的依次为白术、车前子、太子参、柴胡、赤芍。见表2。

表2 使用频次高于30的药物情况

2.3 药物性味归经分析 对系统统计出的132味中药进行性味归经分析，并按频次从高到低进行排序，结果显示治疗PBC的中药药性依次为温性药(33%)、凉性药(29%)、平性药(27%)、寒性药(9%)、热性药(2%)。药味依次为甘味(51%)、辛味(43%)、咸味(39%)、酸味(28%)、苦味(21%)、涩味(9%)；药物主要归脾、肝、胆经，其次为胃、肺、肾、膀胱经。

2.4 组方规律分析 在中医传承辅助系统中打开“组方规律”，设定支持度个数为30，置信度为0.6，提取出使用频次在30次以上的核心药组共15个数据，其中2味药核心组合有12条，3味药核心组合有3条，各频次如下见表3。

表3 治疗PBC的药对组合情况

2.5 核心药组分析 设置相关度为8，惩罚度为2，使用复杂系统熵聚类法发掘出18个可以用于新处方聚类的2～3味的核心药物组合。见表4。

表4 基于复杂系统熵聚类法的核心药组情况

2.6 新处方分析 通过无监督的熵层次聚类算法，进一步聚类得到治疗PBC的新处方9首。见表5。

表5 基于无监督熵层次聚类算法的新处方

3 讨论

PBC根据其临床表现可归属于中医的“胁痛”“黄疸”病。中医古代文献中并无PBC病名，根据病程不同阶段的临床表现，可将其归属于“黄疸”“痒风”“积聚”“鼓胀”“虚劳”[5]。关于病因病机，痒风的基本病机为血虚风燥；黄疸的产生与湿有关，病位在脾、肝、胆，病机为脾虚湿滞；积聚的主要病机为瘀血阻滞；鼓胀的基本病机为肝脾肾失调，肝失疏泄、脾失健运、肾失开阖；虚劳的病机为正虚邪盛，气血亏虚[6-9]。众医家在此基础上亦有自己的见解。包婷等[10]认为本病病机多禀赋不足在先，与饮食、情志、感受外邪等后天因素共同作用，影响脾、肝、肾三脏的生理功能，致湿、热、瘀邪蕴积于内。徐莹等[8]认为PBC的病机为本虚标实，以精气阴血不足、肝肾阴虚为本，湿热瘀毒胶结内蕴为标。郝娟等[11]认为本病病机以虚实夹杂为主，湿、热、瘀及体虚是其发生的主要因素，其病位在肝、胆、脾、胃、肾。综上所述，PBC的发生主要与外感湿邪、饮食失宜、情志失调、劳倦内伤及禀赋不足有关，病机主要可归纳为“湿、瘀、毒、虚”4个方面，病位主要在肝、胆、脾、肾。

本研究纳入100例PBC患者，女性显著多于男性[12]；年龄主要分布在45～75岁。在辨证论治方面，卢秉久教授认为本病病位在脾、肝、胆，晚期可累积肾。病理因素为痰湿、瘀血，病机为湿邪作祟，困阻脾阳，壅遏气机，日久湿瘀互结，终致黄疸，甚至鼓胀[13]。可见湿邪贯穿疾病始终，故祛湿为治疗PBC第一治则[14,15]。

卢教授喜用健脾渗湿、活血祛湿、温阳化湿、解表散湿、行气祛湿、清热燥湿、淡渗利湿等方法达到祛湿的治疗目的。使用频次超过30次的中药中，其中10种为祛湿类药物；6种为活血化瘀类药物；3种药物为解表类药物；一种药物为温阳类药物。所用药物药性排列顺序为温性、凉性、平性、寒性、热性，可见卢师治疗PBC用药不拘泥于寒性或热性，而是辨证论治。早期以及中期气虚、阳虚偏多，多用温性药物；晚期易出现阴虚，多用凉性药物。所用药物药味中，甘味药物最多，其次为辛味、咸味、酸味、苦味、涩味。卢师喜用健脾补益药物治疗PBC，故多甘味；配伍行气活血药物，故多辛味。

基于关联规则分析组方规律得出核心药组，系统分析100首处方中。相关药物主要以健脾益气、利水渗湿、活血化瘀类为主。频次≥30次的核心药组共15组，其中太子参和白术使用频次最高，其次为车前子和白术，证实该病的病机为脾虚湿滞。卢师喜用茵陈，不仅用于黄疸，湿热壅滞证与车前子同用，使湿邪从小便走。柴胡、陈皮药对最能体现气机理论在肝病中的应用，柴胡走肝胆，陈皮行脾胃，纵横配伍，四两拨千斤。皮肤瘙痒是令很多PBC患者痛苦的症状，“无风不做痒”、“治风先止血，血行风自灭”，故针对皮肤瘙痒，卢师喜用麻黄、连翘等药解表散湿，收效显著。丹参与赤芍、赤芍与红花、酒大黄与赤芍都是卢师喜用活血药对。黄连、黄芩作为清热燥湿的黄金搭档，常配伍应用。消化功能障碍同样是PBC患者的常见症状，鸡内金与焦三仙配伍，健脾胃同时助消化，为肝病患者常用药对[16]。泽兰活血，泽泻利湿，一举两得。

使用复杂系统熵聚类法发掘出18个可以用于新处方聚类的3味的核心药物组合。通过无监督的熵层次聚类算法，进一步聚类得到治疗PBC的新处方9首。柴胡、陈皮得香附相助，疏肝理气相得益彰；白术、苍术、车前子虽为健脾祛湿平实之品，但却可见奇功；麻黄、连翘、赤小豆源自《伤寒论》，具有解表、散寒、利湿功效，用于治疗风邪未散、湿热蕴郁而致的黄疸。卢师喜用麻、连、赤作为代表用于方剂之中，尤其适用于皮肤瘙痒伴有黄疸的患者[17]；鸡内金、焦三仙以及海螵蛸作为黄金搭档，不仅用于治疗PBC,消化系统疾病均为适用；丹参一味，功同四物，与赤芍合用，和营通络。PBC伴有肝硬化，加用鳖甲软肝散结；柴胡、丹参、郁金被称为“肝病三剑客”，主要功效为活血化瘀、行气解郁、利胆退黄[18]；水红花子为红廖的干燥果实，生长在水边湿地却刚劲挺拔，故利湿作用可见一斑。而其色为红，故入血行血[19]。配伍泽泻、泽兰，活血祛湿同时给湿邪以出路，使湿邪从小便而走；酒大黄为大黄用黄酒喷洒拌匀，微润后放锅内稍炒，取出晾凉[20]。酒大黄泻下作用减弱而活血作用明显，和赤芍、丹参配伍，可在活血祛湿同时，使邪气从大便而走；卢师临床过程中发现大部分患者为上热下寒[21]，黄连、黄芩配伍可用于清上、中焦湿热，苍术、黄柏合为二妙散，清利下焦湿热，四药合用通利三焦[22]；薏苡仁性微寒味淡，生用利水渗湿，配伍茯苓淡渗利湿，车前子清热祛湿，三药同用使湿邪从小便走[23]。

综上所述卢秉久教授治疗PBC以祛湿为主，围绕祛湿，可采取健脾渗湿、活血祛湿、温阳化湿、解表散湿、行气祛湿、清热燥湿、淡渗利湿等方法。本研究旨在通过分析总结卢秉久教授的用药规律，为PBC的用药研究积累数据，为新药研发提供思路，为继承发扬辽沈王氏肝病流派贡献力量。