施维群教授诊治慢性乙型肝炎肝硬化用药经验的数据挖掘研究

来杰锋 傅克模 施维群

1.杭州市余杭区中医院 (浙江 杭州， 311106) 2.浙江中医药大学附属第二医院

名老中医作为中医药学术造诣深、临床水平高的群体，善于将传统中医学术理论、前人经验与自身多年临证经验相结合。他们的学术思想、临证经验是中医药知识的精华与载体，是祖国传统医学的瑰宝，是中医药事业薪火相传的主轴，更是中医药未来创新发展的源泉[1]。施维群教授，全国第六批名老中医药学术经验继承指导老师，国家中医重点专科学术带头人，浙江省级名中医，从事中医肝病临床工作40余年，学术经验丰富，对于肝胆、脾胃系疾病都有着独到的见解。自2018年浙江省中医药管理局批示建设施维群教授名老中医专家传承工作室以来，工作室成员不断地整理、总结、继承、发扬和创新方面做了大量工作。本研究借助中医传承辅助系统软件，探索挖掘施维群教授治疗慢性乙型肝炎肝硬化的用药及组方规律现实意义较大，也是传承其临床经验和学术思想的重要环节，可为今后指导临床实践提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集整理2016年1月至2017年12月浙江中医药大学附属第二医院施维群教授门诊就诊的88例慢性乙型肝炎肝硬化患者的中药处方264张。

1.2 纳入标准 ①符合由中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合制定的《慢性乙型肝炎防治指南(2015 版)》[2]中HBV相关肝硬化(包括代偿期与失代偿期)的临床诊断；②符合该指南指出的核苷(酸)类药物抗病毒治疗的标准：存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均予积极抗病毒治疗；③患者就诊次数≥3次，服用中药汤剂治疗，并选取3首处方(包括首诊处方)；④患者病案信息完整(包括个人信息、四诊信息及中药处方信息等)；⑤患者治疗有效，即临床症状、体征均有改善，证候积分减少≥30%(证候积分参照国家中医药管理局重点肝病专科《中医四诊资料分级量化表》来计算)。

1.3 排除标准 ①排除合并感染甲、丙、丁、戊型病毒性肝炎，或感染HIV；②排除由脂肪肝、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝病、遗传代谢性肝病引起的肝硬化等；③排除病案信息不完整者；④治疗无效者；⑤排除有肝细胞癌或者血清中甲胎蛋白升高者；⑥排除合并有心、肺、肾等其他重要脏器疾病者。

1.4 分析软件 运用中国中医科学院中药研究所研发的中医传承辅助系统(V2.5)软件。

1.5 中药数据预处理 参照2010版《中华人民共和国药典》[3]，《中药学》[4]第八版全国教学材料，结合施教授平时的用药习惯，制定中药名称数据预处理表。并对所有处方中的中药名称根据中药名称数据预处理表进行统一标准化预处理。如：麸炒白术、炒白术、生白术统一为白术；炒白芍、生白芍统一为白芍；麸枳壳、炒枳壳、生枳壳统一为枳壳；生葛根、炒葛根统一为葛根。而类似于赤芍与白芍；生地黄与熟地黄；茯苓皮、茯神与茯苓；牡丹皮与牡丹皮炭；大黄与大黄炭；当归与当归炭等这类药物，由于在方中的作用功效较为不同，为确保数据分析结果的准确性，则无需完全统一。

1.6 病案数据库建立 对88例慢性乙型肝炎肝硬化患者的264张中药处方经两人一起入录于“中医传承辅助系统(V2.5)”中，入录信息包括患者基本信息(姓名、年龄、性别、体重、婚姻状况、就诊次数)，病史信息(主诉、现病史、既往史、中医四诊、西医检验等)，诊断治疗(中医诊断、西医诊断、中医证候、治则治法、中药处方等)。建立施维群教授诊治慢性乙型肝炎肝硬化的中医临床病案数据库，并对数据库经行质量控制，以保证其真实性、完整性、可靠性、一致性和安全性。

1.7 数据挖掘分析 提取中医传承辅助系统(V2.5)中施维群教授治疗慢性乙型肝炎肝硬化的全部方剂，运用软件中“统计报表”模块对处方中药物的四气、五味、归经进行统计分析，并将所得结果导入到Excel表，并制作三线表；通过“数据分析”模块进行，对药物频次统计分析，将处方中每味药物的出现频次从高到低进行排序，并将其结果导出；对显性组方规律的分析，参照《中医传承辅助平台的开发与应用》[5]，分别设置支持度(264个处方中，同时出现A药和B药的处方个数百分比)为20%、30%、40%，置信度(处方中A药出现的同时B药出现的概率)为0.8，按药物组合出现频次从大到小进行排序，分析各个药物之间的关联规则，并对不同支持度下的药物关联规则网络进行可视化图展示。

2 结果

2.1 药物频次分析 通过“数据分析”模块，对264首治疗慢性乙型肝炎肝硬化处方中的药物频次进行统计分析。见表1。

表1 药物使用频次统计情况(频次排名前50味)

2.2 基于关联规则的组方用药规律分析 运用关联规则挖掘方法，分别设置支持度为40%，置信度为0.8，并对药物组合出现的频次进行由高到低排序，得到常用药物组合共18条，具体可见表2。同时对所得药对进行关联规则分析，对置信度>0.8者进行排序，具体可见表3。然后按照置信度不变，分别将支持度设置20%、30%、40%三个不同的数，并在不同支持度下对药物进行关联规则网络图展示，可见图 1。

表2 药物组合频次(支持度=40%)

表3 药物组合关联规则(置信度>0.8)

3 讨论

慢性乙型肝炎肝硬化是由慢性乙型病毒性肝炎经过较长病程移行而成，中医认为乙型肝炎病毒就类似于中医所讲的“疫毒伏邪”，其侵袭肝络，使得肝脾肾三脏功能失调，肝络瘀滞，气滞、血瘀、水停瘀结腹中，本病多本虚标实，虚实夹杂。若“疫毒伏邪”从肝木传入脾土，使脾胃运化失常，气血生化不足，水湿内聚，同时正气无力抗邪，又不能清除疫毒，故临床常见患者除了有恶心嗳气、乏力倦怠，腹大胀满，纳差便溏等症状以外，还可伴HBsAg及HBeAg持续阳性，HBV DNA持续高水平复制；正因为脾胃虚弱，气血化生无源，统摄失司，肝无所藏，日久累及肝血不足，肝血凝缩坚硬，阻滞脉络，故临床还可见肝脏缩小、肝掌、蜘蛛痣、脉络显露等瘀血征象以及经常性鼻衄、齿衄等出血倾向的表现[6]。目前对于慢性乙型肝炎肝硬化的治疗，常以西药抗病毒和中药抗纤维化、改善症状及提高免疫力。西药方面以核苷(酸)类药物为一线用药，较为统一；而中药方面，由于各个医家的学术思想不同，所以用药经验也各有不同。本研究分别从药物四气、五味、归经；药物频次；组方规律这些显性规律和新方分析隐性规律入手，对施维群教授诊治慢性乙型肝炎肝硬化患者用药经验进行全面的探索和总结。

3.1 药物频次 通过药物频次统计，常用药物有白术、茯苓、甘草、白芍、枳壳、薏苡仁、黄芪、当归、白花蛇舌草、砂仁、牡丹皮、大腹皮。对于正虚邪实、虚实夹杂的肝病，正虚以脾胃虚弱为多，盖脾失健运则影响肝之疏泄，导致“土壅木郁”，且气血生化不足，机体无力抗邪，脾虚易生湿邪，水湿内停脏腑，顽固不化，日久渐成湿毒，阻滞肝络气血，这也正如李东垣在《脾胃论》指出：“内伤脾胃，百病由生”。邪实则多以湿毒、瘀血为主，久阻肝络，肝木克伐脾土，使得脾胃之气更虚，两者往往相互影响，产生恶性循环，故临床遣方用药多选益气健脾渗湿之药以顾其本，兼配伍清热祛湿解毒、活血化瘀之药以祛其标。这也遵循了对于慢性病“扶正祛邪，攻补兼施”的治疗原则。

3.2 组方规律 通过关联规则的组方用药规律分析，发现不管是对药物组合频次的分析，还是对药物组合关联规则的分析，都是以白术及其配伍为主。而随着支持度的增加，这些药物组合关系及核心程度也越加明显。在这些方剂中，超过40%的处方出现“白术、茯苓、甘草、白芍、枳壳、薏苡仁、黄芪、当归、白花蛇舌草”这个核心药物组方。核心药物组方周边或有旱莲草、女贞子承二至丸之意以滋补肝肾；或有柴胡、郁金、牡丹皮、三七花为逍遥散之理以疏肝解郁，活血通络；或有桂枝、猪苓、泽泻显五苓散之法以温阳化气，利水渗湿；或有大腹皮、陈皮为五皮散之功可利水消肿。但不管其病机兼夹症如何的变化，但顾护脾胃的中心思想贯穿始终。施教授曾经就提出过“肝脾同调的理论”，认为健后天之脾胃，可以利肝之疏泄[7]。这也正如张锡纯在《医学衷中参西录》所中言：“欲治肝者，原当升脾降胃，培养中宫，俾中宫气化敦厚，以听肝木自理”。

4 小结

施教授对于慢性乙型肝炎肝硬化的论治，注重“双抗并重”，即抗病毒与抗肝纤维化并重。在中医药治疗方面不同于其他医家，以“顾护脾胃”思想贯穿其中，临床上更注重于肝脾同调。这也与施教授曾师承于著名脾胃大家俞尚德老先生有一定的关系。中医药是人类的宝库，知识体系庞大，其中就有大量的隐性知识值得我们去深入挖掘。名老中医临证医案是学术思想和临床实践的结合，是中医传承的重要载体。他们从医几十余年，诊治医案数量之多，种类之多，所用处方、中药数量之繁琐，仅仅依靠传统医案整理和统计学方面的认知很难进行全面总结，更加不能发现多种药物之间潜在的规律。如今的在大数据时代中，中医药传承的现代化更是迫在眉睫。如何有效地实施中医药传承现代化，又不丢失其本质特点，这也正是现在中医人所探讨的热门话题之一。而数据挖掘技术的出现，当前已在名老中医经验继承中已经得到了广泛应用。因此，数据挖掘技术可以从客观上，多角度的将名老中医的诊治用药经验甚至古籍中的医案经验进行数字化分析，为传承发展中医流派的学术经验开辟了一条新的途径，同时也可为今后的临床实践、理论研究、课题申报和新药的开发提供一定的参考依据。