双环醇联合熊去氧胆酸治疗Ⅰ型自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性肝硬化的临床疗效*

夏楠楠 陈忠锋 任智娟 张露月 张伟峰 刘伟丽 张俊芳 耿晓曼 杨 磊

郑州大学附属郑州中心医院风湿免疫科 (河南 郑州， 450000)

Ⅰ型自身免疫性肝炎(AIH)与原发性胆汁性肝硬化(PBC)均为由自身免疫反应介导的慢性疾病，患者同时或在不同病程阶段具备两种疾病的血清学、免疫学及临床特征等时，称为Ⅰ型自身免疫性肝炎合并原发性胆汁性肝硬化重叠综合征(AIH-PBC)[1]。该病起病隐匿，可发展出现食管静脉曲张破裂出血、腹水及肝功能衰竭等症状，严重影响患者正常的工作和生活[2]。熊去氧胆酸(UDCA)是一种细胞保护剂，可抑制免疫反应及减少机体对胆固醇的吸收，溶解胆固醇胆结石等，广泛用于缓解肝脏和胆道疾病，可用于治疗AIH-PBC，能在一定程度上缓解患者症状[3]。但有研究发现，UDCA治疗AIH-PBC患者应答率不高且疗效个体差异较大，未能取得令人满意的效果[4]。双环醇可促进肝细胞再生，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎症损伤，可用于治疗AIH-PBC[5]。本研究观察双环醇联合UDCA治疗Ⅰ型AIH-PBC对应答率及免疫指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2017年1月至2020年6月在我院就诊的AIH-PBC患者90例，经统计学软件产生随机数字表，按患者就诊顺序随机分为对照组(45例)和观察组(45例)。对照组中男/女患者分别为22/23例，年龄29～64(48.56±5.31)岁，病程5～18(10.15±2.25)年；观察组中男/女患者分别为23/22例，年龄28～64(48.31±5.72)岁，病程5～18(10.23±2.18)年。两组患者上述资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究获医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 纳入标准 纳入标准：①均符合欧洲肝病研究学会(EASL)制定的《EASL临床实践指南：胆汁淤积性肝病的治疗》[6]中关于AIH-PBC的诊断；②经肝组织活检确诊者；③首次就诊者；④对本研究药物无过敏反应。

1.3 排除标准 排除标准：①不配合治疗者；②有严重心肺疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤疾病患者；③妊娠期或哺乳期患者。

1.4 治疗方案 对照组患者采用口服UDCA片(江苏普华克胜药业有限公司，国药准字H32023777)：250 mg/次，2次/d，观察组患者采用口服双环醇片(北京协和药厂，国药准字H20051712)联合UDCA治疗，双环醇片用法用量：25 mg/次，3次/d，后期可根据病情调整剂量，两组患者均治疗1年。

1.5 观察指标及评价 ①比较治疗前后两组患者肝功能生化指标[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、谷氨酰转肽酶(GGT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)]水平变化情况，于治疗前及干预1年后清晨空腹采集患者外周静脉血8 ml，3 200 r/min离心10 min，以上指标采用300A/X全自动生化分析仪(北京普朗新技术有限公司)及试剂盒检测；②比较两组患者治疗后各肝功能生化指标的应答率[7]，检测患者肝功能生化指标后，计算应答率，AST、ALT应答为指标水平达到正常范围，GGT、ALP应答为水平达到正常范围或降低40%以上；③比较治疗前后两组患者免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)水平变化，样品制备同生化指标，酶联免疫吸附法检测IgG、IgA、IgM，试剂盒购自深圳市亚辉龙生物科技有限公司；④比较治疗期间两组患者的不良反应发生情况，主要包括：轻度腹泻、血糖升高、皮肤色素沉着。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能指标 见表1。

表1 两组患者肝功能水平情况比较

2.2 两组患者肝功能的应答率情况 见表2。

表2 两组患者各肝功能的应答率比较 [例(%)]

2.3 两组患者治疗前后免疫球蛋白水平变化情况 见表3。

表3 两组患者免疫球蛋白水平情况比较

2.4 不良反应发生率情况 两组患者均无严重不良反应发生，不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨论

AIH-PBC属于自身免疫性肝病，好发于40岁以上的中老年女性群体，发病率为2%～20%，主要临床表现为食欲不振、腹胀、乏力等，病情复杂且具有异质性，以往的确诊率不高，被认为是罕见病，随着医学的快速发展，临床确诊率升高[8]。AIH-PBC的发病机制尚不清楚，可能与免疫功能障碍及遗传密切相关，严重者可发展为肝衰竭，严重威胁患者的生命健康，因此，对AIH-PBC患者，需尽早积极地实施药物治疗以尽快缓解症状，促进患者恢复。

UDCA属于有机化合物，为治疗免疫性肝病的首选药物，疾病早期可改善血清生化指标[9，10]。UDCA的作用机制是调节患者胆汁酸分泌，改变胆汁成分，改善胆汁淤积现象，同时可清除细胞内过多的氧自由基，抑制炎症反应，调节患者的免疫功能，可明显延缓病情发展，延长患者的生存期[11，12]。但仍有部分患者服用后无显著效果，病情未能得到有效控制。双环醇是由我国自主研发的治疗肝脏炎症损伤的化学药物，主要机制为抑制炎症因子表达及抑制活性氧的生成，并可减少抗氧化物的消耗，有助于减轻炎症反应及保护肝细胞膜，稳定细胞核的结构和功能，抑制肝细胞凋亡[13]。两者联合治疗AIH-PBC，可有效调节患者的免疫功能及炎症因子水平，同时可保护肝细胞，提高治疗效果。

肝功能生化指标可直接反应机体肝功能，AST与ALT可反应肝小叶的坏死情况，其水平通常在病情轻度或中度时升高，ALP可反应胆管炎炎症程度[14]。正常情况下，GGT因分子量较大，在血清中含量较低，肝脏有炎症疾病时，细胞膜通透性增加，GGT进入血液，含量增加，其活性可反应肝脏炎症程度[15]。本研究结果显示，与治疗前比较，治疗后两组患者AST、GGT、ALT、ALP水平均降低，且观察组低于对照组，观察组的肝功能生化指标应答率均高于对照组，提示双环醇联合UDCA更利于改善患者肝功能，有助于使患者的肝功能生化指标降到正常水平。免疫功能异常是AIH-PBC发病过程中的重要环节[16]。本研究结果发现，治疗后两组患者IgG、IgA、IgM水平均降低，且观察组低于对照组。此外，本研究结果发现，两组患者均无严重不良反应发生，提示双环醇联合UDCA治疗AIH-PBC未增加不良反应，安全性较高。原因可能是双环醇与UDCA都属于有机化合物，且双环醇主要经肝细胞微粒体相关代谢酶代谢，对自身代谢无明显影响。王小红等[17]通过研究发现，以双环醇联合UDCA及更昔洛韦治疗婴儿巨细胞病毒性肝炎，可改善婴儿肝功能指标，且不良反应较少，疗效显著。李璞[18]通过研究发现，双环醇联合UDCA治疗非酒精性脂肪性肝病，可有效改善患者的肝功能及血脂水平，无明显不良反应，疗效较好。以上研究结果与本研究结果类似，证实了双环醇联合UDCA的疗效。

综上所述，以双环醇联合UDCA治疗Ⅰ型AIH-PBC，可改善患者肝功能生化指标，提高生化指标应答率，同时可改善患者免疫功能，安全性较高。