分阶段中药内服外治法配合高强度聚焦超声治疗原发性肝癌的疗效观察*

居 伟 周文明

苏州高新区人民医院消化内科 (江苏 苏州， 215129)

原发性肝癌(PHC)指起源于肝细胞或肝内胆管上皮细胞的原发性恶性肿瘤，是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，在各种癌症死因中处于第3位[1]。我国每年约有11万人死于PHC，占全球肝癌死亡率的55%[2]。手术切除是目前早期PHC最有效的治疗手段，但绝大多数PHC患者未必符合手术条件。因此PHC以非手术治疗为主，包括放疗、化疗、介入治疗、射频消融、分子靶向治疗等多种方法[3]。高强度聚焦超声(HIFU)是通过体外聚焦将激光的能量聚集在体内病灶部位，瞬时高温使得病变组织迅速凝固坏死，失去转移、增殖、浸润的能力，达到彻底破坏病灶组织的目的。HIFU已应用于子宫肌瘤、PHC、乳腺癌、胰腺癌等各种肿瘤的治疗[4-7]。HIFU治疗前的肠道准备是关系到疗效的重要一环，一般是通过术前1天下午口服导泻药，手术前1晚灌肠和手术日晨多次灌肠来实现。如果肠道准备不合格、肠道清洁度不高，不仅会影响超声波定位，严重可造成肠道穿孔[8]。中药内服外治已经广泛用于肝癌的治疗，其中中药灌肠除了对PHC本身有干预作用外，亦能有效预防各类并发症[9-11]。本研究采用分阶段中药内服外治法配合HIFU治疗，取得较好的疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选择2018年3月至2019年3月在我院肿瘤科进行HIFU治疗的100例PHC患者为研究对象，按随机数字表和入院顺序并随机分为对照组和试验组，每组50例，脱落1例。对照组患者49例，其中男30例，女19例，年龄32～56岁，平均42.36±6.74岁，病程2.04±1.02年，肿瘤直径6.36±1.71 cm，肿瘤单发37例，多发12例；试验组患者50例，其中男32例，女18例，年龄31～55岁，平均42.78±5.72岁，病程1.96±1.05年，肿瘤直径6.21±1.82 cm，肿瘤单发39例，多发11例。两组患者年龄、性别、病程、肿瘤大小等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会批准，所有纳入患者签署纸质知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[12]中PHC临床诊断的患者；②HIFU定位成功并符合HIFU指征的患者；③年龄18～70岁，同意参与研究者。排除标准：①正在参加或近一年参加过类似研究者；②合并心、肺、血管疾病者；③孕妇、或患有精神障碍、认知障碍以及严重的急慢性疾病，如严重的心衰、肾脏疾病等。

1.3 治疗方法 对照组患者采用HIFU治疗。具体方法：患者在治疗前3天清淡少渣饮食，禁食豆类及粗纤维食物；治疗前2天进流质饮食，治疗前1天进无渣饮食。术前1日下午禁食(可以饮水、葡萄糖水)，下午4～5点口服导泻药2包，晚上9点采用200 ml 0.1%～0.2% 皂水清洁灌肠2次。HIFU治疗当日早餐禁食不禁水，7点清洁灌肠1次，肠道清洁度不合格者继续清洁灌肠。肠道清洁度合格者行全身麻醉，采用聚焦超声治疗系统(型号JC200A，上海鸿迈医疗器械有限公司)，在B超监测下对病灶进行强化剂量扫描，具体参数为频率0.85 MHz，功率200～240 W。

试验组患者在对照组基础上采用分阶段中药内服外治法。患者饮食准备同对照组，术前2日采用泻浊护肝益气方灌肠液保留灌肠，每日灌肠1次，连续2日(泻浊护肝益气方由大黄、黄芪各30 g，白花蛇舌草20 g，芒硝、枳壳、半枝莲、茯苓、白术各10 g组成)。HIFU治疗当日早晨采用皂水清洁灌肠1次，肠道清洁度不合格者继续清洁灌肠。肠道清洁度合格者HIFU治疗同对照组。HIFU治疗结束后，给予西黄胶囊(国药准字 Z20153041，规格：0.25 g/粒，河北万邦复临药业有限公司)口服治疗，6粒/次，2次/d，连续服用1个月。

1.4 疗效评价指标

1.4.1 疗效判定 参考实体瘤疗效评价标准进行疗效判定[13]。完全缓解为目标瘤体消失；部分缓解为目标瘤体直径减少3成以上；疾病恶化为目标瘤体直径增加2成以上；疾病稳定是介于部分缓解与疾病恶化之间。总有效率：(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%=总有效率。

1.4.2 实验室指标 检测患者治疗前后血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、T淋巴细胞亚群(CD4+)、总胆红素(TBil)。

1.4.3 不良反应 记录治疗过程中的各类不良反应，包括骨髓抑制、肝区不适、恶心呕吐。

1.4.3 灌肠次数 记录患者HIFU治疗前的灌肠总次数。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效情况 见表1。

表1 两组患者临床疗效情况比较 (例)

2.2 两组患者治疗前后ALT、AST、CD4+、TBil情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后ALT、AST、CD4+、TBil情况比较

2.3 两组患者灌肠次数及不良反应发生情况 见表3。

表3 两组患者灌肠次数及不良反应发生率比较

3 讨论

PHC具有恶性程度高，死亡率高等特点[14]。HIFU是利用超声波所具有的组织穿透性和可聚性等性质，将体外低能量超声波在体内癌灶处聚焦，使得瘤体凝固性坏死，达到抑制病情的目的，因此近年来HIFU广泛地运用在肝癌的治疗中[15-17]。

而在HIFU过程中，严格的肠道准备是保证治疗安全性的重要因素，如果肠道准备不合格、肠道清洁度不高不仅会影响超声波定位，严重可造成肠道穿孔的危险。但多次以及不必要的灌肠不仅会增加患者的心理压力，更会引起肠粘膜损伤、肠道出血、肠穿孔和肠破裂等并发症[18]，本研究中，试验组采用的泻浊护肝益气方，方中大黄、芒硝、枳壳有通腑泄浊的效果，从数据来看试验组灌肠次数为(2.06±1.04)次，对照组为(2.83±1.27)次，可见，泻浊护肝益气方能在保证肠道清洁的前提减少灌肠次数；其次，HIFU虽然重在祛邪除瘤，同样可能损伤正气，因此灌肠方中采用黄芪、茯苓、白术诸药护胃肠之功能、保机体之正气；最后白花蛇舌草、半枝莲为克制癌毒常见用药。纵观泻浊护肝益气方，既有为肠道清洁做准备，亦有预防HIFU对正气的损耗，更有直至癌毒的中药外治作用，三者合一，标本兼治。

肝癌属于中医“黄疸”“膨胀”等范畴，中医认为其病因多因情志郁结、饮食所伤为主，久而久之逐渐形成夹杂有气滞、痰凝、血瘀、毒结等病机产物，终成癌瘤。临床上亦有较多中药配合HIFU联合治疗原发性肝癌的文献[19-21]。本研究中，使用西黄胶囊在HIFU结束后的进行口服治疗，具清热解毒、活血止痛、扶正祛邪的作用，清热而不伤阴，解毒而不伤正，活血而不败气。西黄丸，又称犀黄丸，是清代名医王洪绪所创，载于《外科证治全生集》卷四，由牛黄、麝香、乳香、没药四味中药组成，是中医传统抗癌名方，具有清热解毒、消坚化结、解毒散痈、消肿止痛等功效，西黄丸在临床上已使用300多年，广泛用于肝癌、肺癌、直肠癌、妇科恶性肿瘤等多种实体瘤和造血系统恶性肿瘤的治疗[22]，并取得了良好效果。近年来西黄丸抗肿瘤转移作用逐渐受到瞩目。动物试验发现，西黄丸能通过下调VEGF表达、抑制肿瘤血管生成[23]，抑制基质蛋白酶肿瘤细胞对细胞外基质的重塑[24]及上皮间质转化过程[25]等途径阻断肿瘤细胞的侵袭转移。依据现代药理学研究可知，西黄丸含药血清早期可组织入肝癌细胞系Bel-7402细胞进入G2/M期，抑制癌细胞增殖，促进其凋亡[26]。相关研究发现，西黄丸对肝癌细胞增殖具有显著的抑制作用，呈时间和剂量依赖性，促进肝癌细胞基质金属蛋白酶(MMP)-2 mRNA、MMP-9 mRNA及p-STAT3蛋白表达显著降低。周云娣[27]运用西黄丸辅助治疗晚期原发性肝癌效果观察，发现西黄丸治疗晚期原发性肝癌可充分发挥药物作用，缓解其症状，改善肝功能，促进病灶消失，说明西黄丸不仅能提高机体对肿瘤的免疫应答，还能提高机体的抵抗力，对于免疫力低下的肿瘤患者是极其重要的。本研究结果显示，试验组患者ALT、AST、CD4+、TBil等指标改善情况均优于对照组，试验组总有效率也优于对照组(62.00%vs18.37%)。

综上所述，对原发性肝癌，HIFU配合分阶段进行中药内服外治法，即HIFU前采用泻浊护肝益气方中药保留灌肠，HIFU后采用西黄胶囊口服治疗，内外结合，分阶段论治，不仅可以减少灌肠次数，保护胃肠正气，同时可以改善肝癌患者生化指标，提高疗效，值得进一步推广和研究。