难治性胃食管反流病患者原因分析

赵珂佳 李蒙 金超琼 吕宾*

胃食管反流病（gastroe-sophageal reflux disease，GERD）为临床常见病，其发病率近年来持续上升[1］，严重影响患者生活质量[2］。GERD的典型症状是反酸、烧心，还可有咽喉异物感、嗳气、腹胀等不典型表现[3］。质子泵抑制剂（PPI）目前已成为治疗GERD的标准药物，但仍有部分患者经PPI标准剂量治疗至少8周后症状不能缓解，称之为“难治性GERD”[2-4］。24 h食管多通道腔内阻抗-pH（MII-pH）监测不仅可以确定反流物的性质和酸度，还为症状和反流关系提供全面的评估[5］。高分辨食管测压（HRM）是反映食管动力状态的“金标准”。本文分析临床疑诊为GERD的患者其症状对PPI反应不佳的原因，从而用以指导个体化治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析浙江中医药大学附属第一医院2013年1月至2018年1月具有反酸、烧心等症状、临床诊断为GERD且经PPI 标准剂量治疗至少8周症状依然持续的75例患者的临床资料（填写症状调查问卷，并行HRM和MII-pH监测）。所有患者年龄≥18岁，并曾行胃镜检查，排除消化性溃疡、消化系肿瘤、Barrett食管、曾接受过食管或胃手术、妊娠和哺乳期妇女及严重心、肝、肾、肺、血液等系统性疾病的患者。

1.2 方法 （1）症状问卷调查表：包括①胃食管反流病问卷量表(GerdQ)[6］,GerdQ积分≥8分即临床诊断为GERD。②利兹消化不良问卷（LDQ），对于符合消化不良患者使用罗马IV功能性消化不良(FD)诊断标准[7］进一步评估。（2）HRM：根据第3版食管动力异常芝加哥分类[8］诊断食管动力障碍性疾病。（3）MIIpH监测：食管pH值监测的评定标准根据Demeester评分标准：pH＜4占总时间百分比＜4.2%；立位pH＜4时间百分比＜6.3%；卧位pH＜4时间百分比＜1.2%；酸反流总次数＜50；酸反流＞5 min的次数＜3；Demeester积分＜14.72；符合以上标准为正常，其中一项出现异常即为MII-pH监测阳性。症状相关概率（SAP）是症状与胃食管反流事件间假设因果关系的可能性,并非偶然因素引起的概率，国际SAP≥95%表示SAP阳性，即症状与反流相关。根据MII-pH可分为4种情况：①过度反流且与症状相关(pH+/SAP+)，为症状性GERD；②过度反流但与症状不相关(pH+/SAP-)，虽也属GERD，但症状与反流并非直接相关；③生理性反流且与症状相关(pH-/SAP+)，属食管高敏感；④生理性反流且与症状不相关(pH-/SAP-)，则不是GERD[9-10］。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件。符合正态分布资料以（±s）表示，偏态分布以M（Q1，Q3）表示。

2 结果

2.1 人口统计学和临床特征 见表1。

表1 人口统计学和临床特征

2.2 HRM情况 5例患者有严重动力障碍：2例为贲门失弛缓症，1例为结缔组织疾病（硬皮病），1例为远端食管痉挛，1例为高压收缩食管（jackhammer食管）；另70例患者中，7例合并食管裂孔疝，27例发现轻微蠕动异常，其中23例为无效运动（见表2）。

表2 70例具有难治性胃食管反流症状患者HRM结果[n（%）］

2.3 MII-pH监测 排除食管严重动力障碍具有难治性胃食管反流症状的70例患者中，8例因选择回当地医院继续诊治未行MII-pH，62例完成MII-pH，结果显示，酸、弱酸、非酸反流事件分别占36%、47%、17%。44例在MII-pH监测中出现症状，症状与反流无关（SAP-）15例，症状与反流相关（SAP+）29例，其中症状与酸、弱酸、非酸反流相关分别占58.6%、31.0%、10.3%。根据MII-pH及症状问卷结果分析显示，44例出现症状的患者，其中18例为症状性GERD，6例虽属GERD，但症状与反流并非直接相关，24例最终诊断为GERD；11例（25.0%）为食管高敏感；9例（20.5%）为功能性胃灼热（FH）。进一步研究发现24例GERD患者酸、弱酸、非酸反流事件分别占40%、51%、9%，弱酸与非酸反流与症状相关（SAP+）为38.9%（弱酸27.8%，非酸11.1%），有10例GERD合并FD，食管高敏感有2例合并FD，FH有3例合并FD，即15例同时合并FD，另有3例不重叠其他疾病单独诊断为FD。

3 讨论

近年来，我国GERD发病率呈上升趋势，其与饮酒、高脂饮食、便秘等因素相关[11］。目前，对PPI难以控制的反流症状已成为临床工作中最为常见的治疗难题之一。已有研究认为，导致RGERD的主要因素为非酸或弱酸[12］反流，同时2020年中国胃食管反流病专家共识[4］认为PPI抵抗还可能与抑酸不充分、不遵医嘱服药、未纠正不良生活方式、精神心理因素、食管高敏感相关。本资料结果显示，症状与反流无关占34.1%；其中，FH占20.5%，6.7%患者存在食管严重动力障碍，提示导致PPI反应不佳的难治性反流症状除胃食管反流外，尚有其他因素。

已有研究[13］显示，GERD患者合并FD等功能性胃肠病与PPI治疗失败密切相关。消化不良患者常可表现为上腹疼痛、胸骨后疼痛、嗳气早饱等不典型反流样症状，可被疑诊为GERD，但PPI治疗反应不佳。本资料结果显示，89.3%患者具有烧心，73.3%具有反酸，但也有相当一部分患者存在不典型症状（与消化不良相关），进一步分析发现，18例患者同时合并或单独诊断FD。因此，对于以不典型症状为主的患者，应仔细鉴别是否为功能性胃肠病或与之重叠，并采取相应治疗措施。

MII-pH不但可以确定反流物的性质（液体、气体或混合反流）和酸度（酸反流和非酸反流），且可以更好地进行症状相关性分析，可提高GERD的诊断率[4］。本资料结果显示，在PPI治疗后行MII-pH，仍有36%依然存在异常酸反流，表明部分RGERD症状实际是抑酸不足，针对这部分抑酸不足的患者，应详细了解服药依从性、可更改PPI、调整剂量等加强抑酸治疗。另一方面，RGERD症状持续的原因也可能由于酸反流以外因素所致，表明弱酸及非酸反流[12］在典型或非典型反流症状产生中起重要作用，而PPI无法有效控制弱酸和非酸反流事件。本资料结果显示，经PPI标准剂量治疗后，64%为弱酸反流和非酸反流，弱酸与非酸反流与症状相关（SAP +）为41.3%，表明弱酸、非酸也可产生反流样症状，但PPI反应不佳，对于这一群体，单纯增加PPI剂量、调整PPI等并不能改善症状，而应加用促动力剂减少反流发生。

本资料结果显示，症状与反流无关占34.1%，表明症状并非反流所致，进一步分析，确诊GERD仅为24例，食管高敏感为11例，FH为9例。已知具有胸骨后烧灼样不适、对优化抑酸治疗无反应、正常酸暴露，以及症状与反流不相关时（SAP-）可以诊断为FH[7］，其对PPI的反应率最低。食管黏膜敏感性增高在GERD中，尤其RGERD发病中的作用一直是临床关注的重点，当内镜检查及MII-pH监测证实食管酸暴露正常，且反流症状相关（SAP+）时，即可认为食管高敏感。食管对反流物的敏感度增高，也可导致反流样症状。本资料中，20.5%患者最终诊断为FH，25.0%最终诊断为食管高敏感。因此，对于PPI治疗无异常酸反流的患者，应仔细分析是否为食管高敏感，FH等功能性食管疾病，并采取相应治疗措施。

已有回顾性研究[14］显示，大约1/3患有难治性反流症状的患者无GERD，而是患有其他疾病，主要是FH，或为贲门失弛缓、远端食管痉挛等食管严重动力障碍疾病，提示胃食管反流症状不仅可由酸、非酸或弱酸反流及功能性疾病所致，也与食管动力异常密切相关。如贲门失弛缓等严重食管动力障碍性疾病，其因临床表现为反酸、吞咽困难、胸痛等胃食管反流症状为主而造成误诊，但PPI治疗并不能缓解症状。本资料中，5例患者有严重动力障碍，其中2例患者诊断为贲门失弛缓症，1例患有结缔组织疾病，1例为食管远端痉挛，另1例为jackhammer食管，因此，对于表现为反流症状对PPI抵抗的患者，排查是否有严重食管动力障碍疾病是必要的。

总之，大部分PPI反应不良的临床疑诊为GERD的患者，其病因除残余酸、弱酸、非酸反流、食管高敏感等反流相关因素外，还可能有其他非反流相关因素，如合并或为功能性胃食管疾病，存在食管严重动力障碍，以及食管胃结合处屏障异常等，其因临床表现以胃食管反流症状为主而造成误诊，导致对PPI反应不佳。因此，对于PPI标准剂量治疗下仍有异常酸反流的患者，应首先详细了解服药依从性，对PPI治疗无效者，优化PPI剂量是首选的治疗措施，而PPI治疗无效者，可以调整服药方式或更换PPI；而对于PPI治疗下无异常酸反流的患者，应仔细分析是否还有其他因素，并采取相应治疗措施。