乳腺化生性癌临床病理特征及预后影响因素分析

钟镇铧 姜文强 范凤凤 张静 符颉 邹双吉 唐鲁兵 李占文

乳腺化生性癌（Metaplastic breast cancer，MBC）在乳腺恶性肿瘤中的比例＜1%[1-2］，是一种比较罕见的乳腺癌亚型。MBC于1973年由HUVOS等首次报道，并于2000年被正式确认为乳腺癌的一种独立亚型[3］。2012年WHO乳腺癌分类系统将MBC分为低级别腺鳞癌、纤维瘤样癌化生性癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、间质分化的化生性癌和混合型6种亚型[4］。与非化生性浸润性导管癌相比，MBC肿瘤分期偏晚，肿瘤平均直径更大，但同时腋窝淋巴结受累的可能性更小[5-6］。MBC常在无淋巴转移的情况下出现远处转移，最常见转移至脑和肺[7］。本文回顾性分析MBC患者临床及病理资料，探讨MBC的预后及影响预后的因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2006年1月至2020年12月本院38例MBC患者的临床及病理资料，包括患者年龄、肿瘤最大径、腋窝淋巴结情况、肿瘤组织学分级、HR受体状态、Ki-67、脉管侵犯以及MBC分型、手术情况、放疗情况、内分泌治疗、靶向治疗及化疗等。38例患者均表现为乳房肿块，2例伴有乳头溢血或溢液。

1.2 方法 所有患者均接受手术等综合治疗，16例行全乳切除术+腋窝淋巴结清扫术，17例行全乳切除术加前哨淋巴结活检术，3例行乳腺癌保乳术，2例无法耐受手术者行局部扩大切除术（切缘阴性）。根据NCCN等指南建议，并结合患者年龄、TNM分期、分子分型情况、患者体力情况及治疗意愿等综合考虑治疗方案，HR激素受体阳性3例均行内分泌治疗。34例患者进行化疗（新辅助化疗或辅助化疗）。最常见的化疗方案是基于阿霉素联合紫杉醇的化疗方案（TAC或AC-T），其次是铂类联合紫杉化疗方案（TCb）；3例激素受体阳性者行辅助内分泌治疗。26例患者进行了放疗，调强放射治疗（IMRT）是主要的放疗方法。分析患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

1.3 随访 建立随访卡，术后第1～2年每间隔3个月复查1次，术后3～5年每间隔半年复查1次，以后每间隔1年复查1次。截止2021年1月，随访13～76（52.0±13.6）个月。随访项目包括血肿瘤标记物、查体、彩超、CT、MRI等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。计量资料以（±s）表示，组间比较用t检验；计数资料以n（%）表示，用χ2检验。采用Kaplan-Meie法分析生存率，采用Kaplan-Meier和Log-rank检验行单因素生存分析，Cox回归模型进行多因素分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理结果 初诊时患者的中位年龄为56（32～90）岁。最常见的MBC亚型是梭形细胞癌或鳞状细胞癌。47.4%患者肿瘤T分期为T2，中位肿瘤大小32.5 mm。25例患者腋窝淋巴结阴性；13例患者发现脉管侵犯；36例患者组织学分级为3级；Ki-67增殖分数20%～90%；35例患者为三阴性乳腺癌，3例激素受体阳性。见表1。

表1 38例MBC患者临床及病理特征[n（%）］

2.2 随访结果及预后分析 随访截止时有28例患者存活，14例患者出现复发或转移，复发及转移患者中有9例患者死亡，1例患者失访。其中5患者在放疗后出现同侧胸壁复发，死亡患者大部分有肺、肝脏或脑转移，1例T2患者术后4个月在化疗期间即出现胸壁复发，放疗效果不佳，胸壁破溃在复发5个月后因肺转移死亡。采用Kaplan-Meier和Log-rank检验对患者各临床病理特征、化疗、放疗与预后的相关性进行单因素分析，见表2。多因素分析显示化疗和放疗是MBC预后的独立影响因素，见表3。放疗和化疗可以显著改善患者预后（P＜0.05），见图1、2。Kaplan-Meier生存分析显示，MBC患者5年DFS为55.3%，5年OS为62.8%。

表2 MBC患者预后影响单因素分析

表3 38例MBC患者预后影响多因素分析

图1 化疗与总生存率的关系 图2 放疗与总生存率的关系

3 讨论

MBC虽然较为少见，却是具有高度异质性和侵袭性的乳腺癌亚型，可能具有不可预测的临床表现。MBC各种亚型的分类复杂，且在组织病理学观察到重叠的特征。有学者认为化生性癌对全身治疗的应答率较低，易出现耐药性[8］。MBC患者肿块相对偏大，本资料中大多数MBC肿瘤大小在T2以上，与其他研究相似[9］。虽然MBC腋窝淋巴转移的发生率比乳腺浸润性导管癌低，但远处转移率更高[1，6］。由此推断，MBC可能通过血道途径而不是通过淋巴系统转移的假设[10-11］。

＞90%的MBC表现为三阴性乳腺癌[1-2］，但MBC患者具有不同的临床和病理特征，包括分化更差、T分期更晚、N分期类似或更早。MBC的诊断和分型需借助免疫组织化学检测高分子量细胞角蛋白和其他基础生物标志物，如CK5/6、AE1/AE3、ECadherin、CK14和EGFR，这些生物标记物也被认为是特别重要的预后标志物，但低分子量角蛋白通常是阴性的[9，12］。MCCART等[9］对347例MBC病例进行分析，发现大多数MBC表达表皮生长因子受体（EGFR），EGFR过度表达与较差的预后相关。另外P53蛋白的蓄积和近年来发现的nm3蛋白低表达也与患者的生存期降低有关[13］。与三阴性乳腺癌和其他普通乳腺癌相比，MBC患者疾病复发率更高，OS更低[14］，5年DFS 21%～74.4%，5年OS 48.2%～72.8%。本资料结果显示，MBC 5年DFS和OS分别为55.3%和62.8%。LEE等[10］研究认为，MBC患者5年DFS和OS分别为45.6%和53.7%，而三阴性乳腺癌患者5年DFS和OS分别为81.6%和84.6%，差异有统计学意义（P＜0.001）。本资料中包括3例HR受体阳性的患者，但其预后与HR受体阴性患者无差别，可能MBC对内分泌治疗并不敏感。

有学者认为，MBC可能是一种对放疗特别敏感的乳腺癌[15］。也有研究认为放疗并不能提高MBC患者5年OS[16］。美国肿瘤放射学会放疗指南提出：alpha/Beta（α/β）比例反映了受放疗影响的组织和细胞生物效应程度，理论上α/β比例越高，放疗效果相对越好。在MBC中α/β比例比其他浸润性乳腺癌高得多，且常规分割放疗就可以很好的控制[17］。LEYRER等[7］研究认为，放疗是减少局部复发的唯一相关因素，无放疗的相对风险为3.1（95%CI：1.13～9.88，P=0.027）；此外在接受放疗的患者中，40%接受腋窝区域淋巴结照射；36例接受保乳治疗的患者进行放疗，仅1例局部复发。保乳后不接受放疗的局部复发相对风险增加了3.3倍。TSENG等[18］研究认为，放疗改善了所有接受MBC治疗患者的DFS和OS，且与外科手术方式无关，全因死亡率和乳腺癌相关死亡率分别降低38%和34%。

MBC的最佳治疗方案尚不清楚，关于化疗方案或是否放疗目前也无明确治疗指南或规范，放疗的作用可能与三阴性乳腺癌相似。SHAH等[19］建议所有MBC患者术后均应行放疗，无论手术方式及腋窝淋巴结状态如何。WANG等[20］研究表明，化疗联合放疗组的生存率显著改善，5年无复发生存期分别为88.3%和90.4%，而单独化疗组为78.7%和74.6%。另外化疗对MBC所起的作用及最佳化疗方案尚不清楚。LAN等[21］分析SEER数据库中1,137例MBC患者的资料，775例接受化疗，362例未接受化疗。乳腺癌特异性死亡（BCSD）的5年累积发生率在化疗组和非化疗组中差异无统计学意义（P=0.57），是否化疗与BCSD无相关性（HR：1.07；95% CI：0.72～1.60；P=0.72）。作者认为化疗不能改善可手术的MBC患者BCSD，种族、肿瘤大小、淋巴结状态和放疗被确定为MBC术后重要的预后因素。

总之，化疗及放疗能使MBC患者获益，肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、化疗和放疗是MBC的预后影响因素，化疗和放疗是MBC独立预后影响因素，但本研究为回顾性研究，随访时间比较短，入组样本量也较少，MBC的最佳治疗方案尚需大样本前瞻性随机研究进一步确认。