抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎与病毒性脑炎临床特点分析

周永吉 林彩秀 陈嘉伊 蒋琳 殷聪国*

脑炎是脑实质的炎性病变导致的神经功能障碍性疾病，以病毒性脑炎（viral encephalitis，VE）最常见，多表现为发热、头痛及癫痫发作等。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（anti-n-methyl-d-aspartate receptor encephalitis，抗NMDAR脑炎）约占自身免疫性脑炎的80%，2007年首次描述该类型脑炎，随后逐步被国内医师认识和重视。二种疾病有一定相似性，故临床上易误诊，然而早期准确鉴别诊断对指导治疗和改善预后有所帮助。本文比较抗NMDAR脑炎与VE的临床症状、脑脊液改变、脑电图及影像学区别，为鉴别诊断提供依据，从而指导治疗并改善患者预后。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年1月至2020年1月杭州市第一人民医院10例抗NMDAR脑炎和53例VE患者的临床资料。抗NMDAR脑炎纳入标准：均符合GRAUS等[1］制定的诊断标准（2016年）和/或《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》诊断标准（2017年），并排除其他神经系统疾病。VE纳入标准：符合VE的临床诊断标准。排除标准：①合并遗传代谢性疾病、颅内占位性疾病、颅内外伤、颅脑出血、脑梗死及其他细菌、真菌感染性疾病等神经系统疾病；②病例资料不完整；③合并重要脏器功能障碍；④伴既往精神疾病史；⑤既往有不明原因癫痫病史等。本项目经杭州市第一人民医院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集资料包括：①一般信息：年龄、性别等；②临床表现：除常见的表现如发热、头痛等，还包括癫痫（是否癫痫持续状态）、精神行为异常、认知功能障碍、意识障碍及中枢性低通气等。③脑脊液学：脑脊液压力、脑脊液常规如白细胞计数、脑脊液生化等。④神经影像学：所有患者均行头颅MRI检查，主要序列包括横断位T1WI、T2WI、DWI、T2-液体反转恢复（T2-FLAIR）序列等。⑤脑电图检查：包括常规脑电图和/或动态脑电图。⑥治疗转归：发病90 d采用mRS评分量表评分，0～2分为预后良好，3～5分为预后不佳。⑦癫痫缓解：电话随访癫痫发作情况，评估1次/3个月，至少1年，癫痫缓解指至少一年无癫痫发作。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0统计软件。计量资料比较用t检验，计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 抗NMDAR脑炎：共10例，其中男5例，女5例；年龄16～50岁，中位年龄32岁。其中5例有发热，2例有头痛，7例癫痫发作中有4例出现癫痫持续状态，精神行为异常7例，认知功能障碍5例，意识障碍9例，2例因中枢性低通气最终气管插管转入重症监护室。VE：共53例，其中男32例，女21例；年龄14～77岁，中位年龄41岁。38例有发热，24例有头痛，34例癫痫发作中6例出现癫痫持续状态，精神行为异常7例，认知功能障碍7例，意识障碍24例，未发现有中枢性低通气患者。抗NMDAR脑炎组出现癫痫持续状态、精神行为异常、认知功能障碍、意识障碍和中枢性低通气的比例较VE组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床表现比较

2.2 脑脊液检查 抗NMDAR脑炎有4例白细胞轻度增高，4例蛋白质增高，病毒性脑炎有25例白细胞明显增高，24例蛋白质增高。抗NMDAR脑炎组脑脊液压力比病毒性脑炎组明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 抗NMDAR脑炎与病毒性脑炎患者实验室检查及治疗转归比较

2.3 脑电图检查 抗NMDAR脑炎患者在发作间期脑电图均有异常，主要表现为发作间期全面性或间歇性慢波，delta和theta活动增多为主；病毒性脑炎中有49例发作间期脑电图异常。

2.4 影像学结果 抗NMDAR脑炎组仅3例存在影像学异常（见图1～3），其余患者磁共振均无病灶。病毒性脑炎组34例有影像学异常表现，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。两组病灶均可单发或多灶性、广泛性累及，病变以颞叶、海马、额叶内侧及基底节等部位为主，但病毒性脑炎组病灶单发累及单个脑叶尤其是颞叶较多见（见图4），MRI均表现为稍长T1稍长T2信号，DWI和T2-FLAIR序列呈高信号，ADC略呈稍高或低信号。

图1 头颅MRI示左侧侧脑室旁、基底节区、颞叶异常信号，T2及FLAIR呈高信号

图4 头颅MRI示右侧颞叶T2及FLAIR高信号，局部脑回明显肿胀

2.5 治疗转归及预后 抗NMDAR脑炎患者均接受激素治疗，在此基础上后续应用静脉丙种球蛋白和/或血浆置换，其中8例mRS评分0～2分，治疗后好转出院，1例治疗效果不佳，最终死亡。所有病毒性脑炎患者均使用抗病毒药物（主要为阿昔洛韦针）治疗，其中39例mRS评分0～2分，预后良好，其中有8例因病情较重自动出院，两者预后比较差异无统计学意义（P＞0.05）。随访1年，抗NMDAR脑炎7例急性期有癫痫发作患者中有6例达到癫痫缓解，病毒性脑炎34例癫痫发作患者有12例达到临床缓解，两者差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

图2 头颅MRI示右侧枕叶异常信号、T2及FLAIR呈高信号

图3 头颅MRI示双侧海马肿胀、T 2及FLAIR呈高信号

3 讨论

随着抗病毒药物的使用，病毒性脑炎病死率已从既往的50%下降至约5%～15%，然而神经精神并发症仍然较为常见，且认为预后不佳常与治疗延误有关。2010年我国报道首例抗NMDAR脑炎确诊病例，随后逐渐有个案报道并被国内医师重视。然而由于认识不足及缺乏经验，常经历误诊、漏诊和反复转诊。因临床症状表现类似，早期鉴别抗NMDAR脑炎与VE较为困难，研究发现抗NMDAR脑炎误诊率在4%～6%[2］。而随着时间推移及病程发展，NMDAR抗体检出率会有所降低，故早期识别该疾病并行抗体检测显得尤为重要。

本资料结果显示，二者在发病年龄、性别比较差异无统计学意义，疾病早期均可表现为头痛、发热。抗NMDAR脑炎组癫痫持续状态、精神行为异常、认知功能障碍、意识障碍及中枢性低通气更常见。研究发现抗NMDAR脑炎是一种弥漫性脑炎，可广泛累及皮质及皮质下区域[3］，认为该类型脑炎癫痫发作风险较高，且易进展为癫痫持续状态。以往研究认为抗NMDAR脑炎发生癫痫的比例约70%，且常在早期出现，强直-阵挛发作多于部分性发作，常发展成为癫痫持续状态[3］。NMDARs是一种离子通道型受体，其由不同的亚基组成，而不同亚基存在颅脑的不同部位，最多见分布于前脑和边缘系统尤其是海马，从而导致学习、记忆、认知和行为的改变[4］。HANDEL等发现抗NMDAR脑炎中，精神症状最为常见[5］，且多为首发和主要的症状，研究认为NMDAR受体功能减退与精神症状有密切联系，可导致行为异常、精神错乱、坏脾气及睡眠障碍等[4-5］。中枢性低通气是抗NMDAR脑炎相对特异性的临床表现，可能与NMDAR受体亚型免疫应答相关。

本资料结果显示，抗NMDAR脑炎与VE在脑脊液常规如白细胞数、蛋白含量差异无统计学意义，糖和氯化物均在正常范围。但抗NMDAR脑炎脑脊液压力升高比VE明显，在临床上给予初步诊断VE的患者行腰椎穿刺时若发现脑脊液压力明显升高，需考虑抗NMDAR脑炎的可能性，及早行脑脊液或血清学NMDAR抗体测定或是有帮助的。

本资料结果显示，仅30%的抗NMDAR脑炎患者头颅MRI存在病灶，这与既往研究一致[6］。其异常多表现为海马、脑叶皮质（眶额叶、岛叶、基底节区、脑干或脊髓）的异常信号，MRI异常改变可能是一过性、非特异性，且与疾病严重程度不相关[6］。VE有64.2%存在影像学异常。VE为病毒直接侵入并破坏脑组织，导致脑组织出血性坏死；而抗NMDAR脑炎是以体液免疫介导的，作用于神经元表面的NMDAR受体，从而影响神经元信号传导、激活细胞因子通路等，而非直接损伤神经元细胞，因此，不难解释大多抗NMDAR脑炎患者的头颅MRI表现是阴性的。最近研究提示新的影像技术如FDG-PET、功能磁共振等可能在自身免疫性脑炎诊断中提供新的依据[6］。

抗NMDAR脑炎患者脑电图几乎均有异常，但无特异性，主要表现为慢波、局灶性或全面性癫痫样放电。有些患者可出现特异性的delta刷，delta刷是否与疾病严重程度及预后相关，目前仍然存在争议。

既往研究显示，75%～81%的抗NMDAR脑炎患者对免疫治疗反应良好，预后较好[7］。对一线免疫治疗不佳的，二线免疫治疗对改善预后仍是有帮助的[8］。35%的VE患者预后不佳，可能遗留严重的后遗症甚至死亡[9］。4%～10%的患者死亡常在疾病早期。研究发现免疫性相关的癫痫经过合理治疗后，＞50%的癫痫发作可以得到有效控制，即使控制不佳的患者，经过二线治疗如免疫抑制剂等，仍有＞50%的癫痫发作可以得到缓解[10］。HUANG等[11］认为，抗NMDAR脑炎患者中仅5.8%在发病1年内出现癫痫复发，随访2年，所有患者均无癫痫发作；且认为癫痫缓解后无需长期口服抗癫痫药物。

综上所述，抗NMDAR脑炎和病毒性脑炎在临床特点上既有区别又有联系，早期鉴别诊断是难点。对于临床上精神行为异常表现显著、癫痫发作甚至癫痫持续状态及认知功能障碍的患者，需考虑抗NMDAR脑炎。同时抗NMDAR脑炎患者癫痫缓解率较高，建议尽早合理选择抗癫痫药物并在发作控制后早期撤药。