替罗非班联合阿替普酶注射液治疗急性脑梗死的疗效与安全性研究

周翠兰 李庆华

（淄博市中心医院，山东 淄博 255036）

急性脑梗死指的是因脑部血液无法正常循环引起的脑组织坏死症状，致残率高、预后差，随着人口老龄化趋势的加剧，其发病率逐年攀升[1]。我国住院急性缺血性脑卒中患者发病后1个月内病死率为2.3%～3.2%，3个月时病死率9%～9.6%，致死/致残率34.5%～37.1%，一年病死率14.4%～15.4%，致死/致残率33.4%～33.8%[2]。溶栓、卒中单元及抗血小板是目前临床治疗急性脑梗死的常见手段。随着现代医疗卫生技术的进步，阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓被应用于急性脑梗死治疗中，其能够对脑血流起到改善作用，促进缺血再灌注，在抑制病情发展、降低神经功能损伤方面有着重要的作用。但经过治疗仍有15%～30%会发生再闭塞[3]。替罗非班作为一类非多肽类的抗血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂，不仅可有效抑制血小板聚集，阻断血栓的形成途径；而且能够抑制血栓的扩散，在治疗心脏疾病方面有着突出的优势，其临床有效性及安全性已经得到医学界的广泛认可[4]。但在治疗急性脑卒中方面尚缺乏临床对照研究。本研究为随机对照研究，旨在观察急性脑梗死患者阿替普酶静脉溶栓后应用替罗非班的疗效及安全性，以评价替罗非班能否使静脉溶栓患者得到更好的临床获益。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集自2016年4月至2019年7月在淄博市中心医院急诊科就诊的急性脑梗死患者68例。治疗组年龄（67.6±8.1）岁，男：女=18：16；糖尿病8例，冠心病11例，脑卒中家族史12例；NIHSS（10.6±6.5）分。对照组年龄（68.1±7.2）岁；男：女=19：15；糖尿病9例，冠心病10例，脑卒中家族史10例；NIHSS（11.2±6.8）分。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准：（1）患者沟通顺畅，年龄在50岁以上；（2）于发病4.5 h内入院；（3）患者伴随神经功能缺损；（4）CT扫描排除脑出血及多发性脑梗死。（5）阿替普酶静脉溶栓后症状不缓解或加重（NIHSS评分增加4分）；（6）溶栓后头颅CT检查排除脑出血；（7）研究前为患者及家属解释目的及研究方法，加入均表示自愿，医学伦理委员会对申请资料进行综合评估与分析表示认可、予以支持。

排除标准：（1）症状轻微或迅速好转；（2）伴随出血倾向；（3）活动性出血；（4）心源性脑栓塞；（5）阿替普酶静脉溶栓后头颅CT提示脑出血转化；（6）病史中有血液学异常及任何原因的凝血、抗凝血疾病，血小板计数＜100*109 /L；（7）正在应用抗凝剂或脑卒中发作前48 h内应用肝素者。随机分为两组，研究对象在性别、年龄、文化程度、脑卒中/TIA、NIHSS、日常活动能力（BI）、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中家族史、吸烟、体重方面的差异均无统计学意义，具有可比性。

1.3 研究方法

68例急性脑梗死患者发放随机信封，信封中从1～68随机放置数字卡片，按照患者拿到信封数字单双号进行分组，均为34例。对照组患者给予奥拉西坦、依达拉奉、补液等常规治疗，并给予阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ，国药准字S20020034，规格：50 mg×1支/盒）静脉溶栓，剂量以0.9 mg/kg为宜，总量不得超过90 mg，前1 min采用静脉注射的方式注入10%，剩余90%采用静脉泵入的方式于60 min内泵入完毕。静脉溶栓后24 h头颅CT排除脑出血，给予口服阿司匹林（拜阿司匹灵，拜耳医药保健公司，国药准字J20130078）100 mg、阿托伐他汀40 mg。研究组患者在对照组基础上，经阿替普酶静脉溶栓后2 h复查头颅CT，排除脑出血，在家属签署知情同意后，给予盐酸替罗非班注射液［恒康，鲁南贝特制药有限公司，国药准字H20090328］0.4ug/（kg·min-1），持续30 min，改0.1ug/kg/min持续泵入24 h后，口服阿司匹林（拜阿司匹灵，拜耳医药保健公司，国药准字J20130078）100 mg、阿托伐他汀40 mg，2 h后停用盐酸替罗非班。

病情监测及并发症处理：（1）将患者转移至重症监护室，对患者体征及病情予以持续监测，主要包括心率、血压及脉搏等指标，对患者NIHSS评分予以评估，判断神经缺损程度；（2）监测血压、血糖指标，予以基础性治疗，将血压、血糖维持在正常状态；（3）治疗后第1、3、5 d协助患者进行头颅CT复查，观察有无脑出血征象、脑疝形成等，结合患者实际情况调整抗栓药物用法，根据诊断结果由外科专家评估患者是否符合去骨瓣减压术指征。

1.4 观察指标与标准

（1）疗效评价。于治疗前及治疗后6 h、24 h、7 d评定神经功能缺损情况，按照美国国立卫生研究院NIHSS量表，分数越高，表示神经缺损越严重[5]。应用90 d改良Rankin量表（mRS）评分作为临床终点指标。0～2分为功能预后良好，3～5分作为残疾，6分为死亡[6]。（2）安全性评价。主要安全性评价指标：治疗期间通过临床观察及影像学记录患者症状性颅内出血及皮肤瘀斑、牙龈出血、消化道出血、泌尿道出血等其他部位出血发生率。次要安全性评价指标：治疗后1～3 d是否存在脑出血，3个月内有无死亡。（3）凝血指标水平。检测两组患者血样本中的纤维蛋白原（Fbg）水平和抗凝血酶（AT）水平。（4）氧化应激指标水平。比较两组氧化应激指标：氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-px）的水平。

1.5 统计学方法

在SPSS 21.0软件上完成研究相关数据的统计学处理，计数资料与计量资料分别采用[n（%）]、（±s）表示，检验方法分别为χ2、t，以P值作衡量界限，当P＜0.05，表示有统计学意义。

2 结果

2.1 两组NIHSS评分比较

评估患者NIHSS评分，可以发现治疗后两组均改善，前后对比，有统计学意义（P＜0.05），组间对比治疗前的数据差异不显著（P＞0.05），治疗后24 h、7 d比较，差异显著（P＜0.05），在90 d改良Rankin评分（mRS）0～2分占比方面治疗组更高（P＜0.05），见表1。

表1 两组NIHSS评分比较

2.2 两组患者安全性评价

治疗24 h内，出血包括牙龈出血、鼻出血、皮下瘀斑、血尿、颅内出血，2例牙龈出血采用药棉压迫止血，未停止治疗。治疗组与对照组比较出血率差异无统计学意义（P＞0.05）。3 d内治疗组与对照组无脑出血且两组均无90 d死亡病例，见表3。

2.3 凝血指标比较情况

在治疗前，两组患者的Fbg水平和AT比值差异均不显著（P＞0.05）；治疗后，两组患者均有明显的改善，表现为Fbg水平下降，AT比值上升，但治疗组Fbg水平下降较对照组更为明显，AT比值上升较对照组也更为显著（P均＜0.05），见表3。

表2 两组患者不良事件发生情况的比较（例）

表3 两组凝血指标比较（±s）

表3 两组凝血指标比较（±s）

注：①与治疗前比较，P＜0.05

组别例数 Fbg（g/L） AT（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组34 2.95±0.56 2.24±0.26①82.62±9.35 95.57±8.65①对照组34 2.98±0.62 2.57±0.38①82.83±9.44 90.63±7.87①t 0.209 4.179 0.092 2.463 P 0.835 0.000 0.927 0.000

2.4 氧化应激指标比较情况

在治疗前，两组患者的ox-LDL水平和GSH-px水平差异均不显著（P＞0.05）；治疗后，两组患者均有明显的改善，表现为ox-LDL水平下降，GSH-px水平上升，但治疗组ox-LDL水平下降较对照组更为明显，GSH-px水平上升较对照组也更为显著（P均＜0.05），见表4。

表4 两组氧化应激指标比较（±s）

表4 两组氧化应激指标比较（±s）

注：①与治疗前比较，P＜0.05

组别例数 ox-LDL（ug/L） GSH-px（mmol/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗组34 655.47±56.44 606.47±48.32①26.65±5.85 33.44±7.07①对照组34 656.18±57.13 632.27±54.88①27.22±5.92 29.19±6.98①t 0.052 2.057 0.399 2.494 P 0.959 0.044 0.691 0.015

3 讨论

阿替普酶是一种特异性的纤维蛋白溶解剂，可选择性激活纤维蛋白原，在发挥溶栓治疗的同时可以避免出血性并发症的风险[7]。静脉内给予阿替普酶溶栓治疗急性脑梗死是有效的，已经纳入国内外治疗急性脑梗死的指南中[8-9]。但经过静脉溶栓治疗患者仍存在14%再闭塞发生率，导致患者预后不佳。动脉取栓早期发生血管再闭塞风险高达13%。溶栓治疗成功的关键很大程度上取决于血管再通率。患者在接受溶栓治疗的同时，其凝血系统也会受到激活，对血管再通效果产生影响，甚至导致延迟再通，部分合并微循环障碍，神经功能受到严重影响[10]。另外，栓子崩解后阻塞远方小血管也可以加重患者症状。针对上述问题，脑血管病防治指南提出经过溶栓治疗，24 h内应暂停血小板药物及抗凝治疗，若患者24 h后符合用药指征，可给予阿司匹林、氯吡格雷治疗。若患者对上述药物存在抵抗，将会导致溶栓后急性血管闭塞，降低治疗效果，甚至对患者生命构成威胁［11］。

文献报道[12]，血小板大量聚集是血栓形成的主要因素，其表面被大量膜蛋白Ⅱb/Ⅲa包围，参与了血小板聚集及血栓形成。盐酸替罗非班对膜蛋白 Ⅱb/Ⅲa受体亲和力高。替罗非班是高效、高选择性的可逆性非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,不但能拮抗糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体,而且能够改善血管内皮功能。替罗非班被证实半衰期短，停药后短时间内血小板功能便能够恢复到正常状态。近年来神经介入技术的发展更是扩大了替罗非班的应用范围，尤其是在静脉溶栓桥接介入术中，安全性及可靠性得到验证[13-14]。替罗非班药物的应用在抑制血栓形成的同时，还可以较大程度上减轻神经功能缺损症状，有利于神经功能恢复。何元发等[15]在研究中发现阿替普酶应用于急性缺血性卒中治疗，患者预后好，安全可靠。

本研究结果显示，随着治疗时间的推移，两组神经功能改善NIHSS评分逐渐有所好转，且时间段之间差异显著，但治疗组改善情况要明显优于对照组（P＜0.05）；预后指标来看，治疗组预后情况要好于对照组（P＜0.05）；不良反应方面两组差异不显著，均具有较高的安全性。在凝血指标水平和氧化应激指标水平方面，治疗组改善情况要优于对照组（P＜0.05）。

对阿替普酶静脉溶栓后症状不缓解，或溶栓再通又闭塞的患者给予替罗非班抗血小板治疗，能更好地减轻神经功能缺损程度，改善患者预后，而且没有增加患者颅内出血及其他部位的出血风险，可能是安全可行的。但针对脑梗死患者来说，复发率较高，因此，预防脑梗死的复发至关重要。脑梗死患者往往伴有血脂异常的情况，针对脑梗死的预防首先要从饮食健康入手，养成良好的饮食习惯。此类患者平时生活中要少吃肥肉和动物的内脏，多以植物油为主，食用以高蛋白的肌肉、牛肉、鱼肉等为主，多吃蔬菜水果，少吃油腻、煎炸的食品。针对此类患者还要注意关注患者的血糖和血压情况，要控制好血糖和血压，而这些都和饮食习惯有非常大的关系，因此，在选择合理的药物治疗时，还应配合良好的饮食习惯，来预防脑梗死的复发或降低复发率。由于本研究样本量较小，下一步还有待大样本临床研究进一步证实。