补肾活血促排汤联合针刺治疗肾虚血瘀型未破裂卵泡黄素化综合征

欧阳文,冯雪琼,刘玉兰,刘凤萍

(清远市中医院1.妇科；2.功能科,广东 清远 511500)

未破裂卵泡黄素化综合征(Luteinized unruptured follicle syndrom，LUFS)是特殊类型的排卵障碍，其是指卵泡正常发育，但不破裂排卵，在黄体生成素刺激颗粒细胞形成黄体并分泌孕激素下，引发效应器官出现类似的排卵周期变化，且在月经周期中反复出现并引发不孕。文献报道LUFS在健康育龄妇女中发病率约为5.0%～10.0%[1]。LUFS的发病机制尚未完全阐明，与子宫内膜异位症、内分泌紊乱、卵巢功能差、相关蛋白质合成障碍、神经递质合成与分泌异常、下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常、抗炎药物应用等因素有关[2-3]。肌肉注射人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)是西医常见的促排卵治疗方式，但排卵率及妊娠率并不理想，且大剂量的肌注HCG可能引起并发症[4-5]。肾虚血瘀型是LUFS常见中医分型之一，其是由于肾阴阳失衡、气弱血少、经络阻塞、卵巢失养所引起，治疗重点应为补肾益气、平衡阴阳、充盈气血，推动阴精转化为阳气，以促排卵本能恢复。补肾活血促排汤可经多靶点途径调节卵巢功能，以促进卵泡的发育及破裂排卵。针刺是一种中医外治疗法，其通过刺激相关穴位，以促进经络畅通，实现行气活血，有助于排卵。本研究运用我院多年不断完善的补肾促排汤联合针刺对LUFS患者开展促排卵治疗，旨在提升排卵率及妊娠率。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象本研究经清远市中医院伦理学会批准及认可，患者及伴侣知情同意。纳入清远市中医院妇科门诊2020年1月至2021年7月间接收的肾虚血瘀型LUFS患者62例作为研究对象，按照治疗方式分为对照组与研究组。对照组患者34例，其中年龄22～37岁，平均(28.41±4.10)岁；不孕类型：原发性不孕 23例，继发性不孕11例；不孕时间16～34个月，平均(26.78±5.75)个月。研究组患者28例，其中年龄21～35岁，平均(28.17±4.35)岁；不孕类型：原发性不孕 19例，继发性不孕9例；不孕时间15～39个月，平均(26.54±5.89)个月。两组患者在年龄、不孕类型及不孕时间比较无统计学差异，P>0.05。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：(1)年龄20～40岁；(2)均符合《妇产科学第8版》[6]中关于LUFS的诊断标准；(3)均符合《中医妇科学》[7]及《中药新药临床研究指导原则》[8]中关于肾虚血瘀的分型标准；(4)伴侣生育功能正常；(5)临床资料完整。排除标准：(1)伴心、肝、肾脏器官病变及恶性肿瘤者；(2)不符合LUFS诊断标准或肾虚血瘀型患者；(3)未按规定完成治疗或观察者；(4)未配合随访是否妊娠者；(5)近期服用影响卵巢血流药物或激素用药者；(6)电针治疗相关不良反应者；(7)伴严重精神疾病者。

1.3 治疗方法治疗前均问询上次月经时间，并经快速血β- HCG检测排除妊娠后连续开启3个周期的治疗。月经周期第10 d采用GE公司的Voluson E8彩色超声开启卵泡监测，隔日监测1次，当发现优势卵泡直径≥14 mm后，监测频率改为每日1次，直至明确该治疗周期的卵泡结局。

对照组：当彩色超声监测到优势卵泡直径≥18 mm或发现存在2个优势卵泡直径≥16 mm时，肌注HCG(丽珠集团有限公司生产，国药准字H44020672，规格：5000 IU/瓶)10000 IU，指导24 h内同房1 次，若48 h后仍旧未见排卵，则继续肌注HCG5000IU，24 h内指导同房1次，期间妊娠则终止后续周期治疗。

研究组：采用补肾活血促排汤联合针刺治疗。卵泡期(月经周期第5～11 d)治疗以补肾活血促排汤，包含杜仲15 g、肉苁蓉15 g、菟丝子20 g、鹿角霜3g、山茱萸15 g、当归10 g、熟地黄15 g、覆盆子15 g、桑葚15 g、柴胡10 g 、川芎6 g、王不留行10 g、路路通10 g 、赤芍10 g 、穿破石15 g。排卵期(月经周期第12～21 d)加红花10 g、枳壳10 g、延胡索5 g。每日1 剂，冷水浸泡30 min，大火煮沸，小火熬药30 min，去渣取汁400 mL，早晚1次温服。针刺：待超声监测优势卵泡直径≥18 mm或发现存在2个优势卵泡直径≥16 mm时，开启电针治疗，取气海、关元、卵巢、子宫、三阴交、足三里、肾俞、太溪，针具为0.30 mm×40 mm不锈钢针，电针仪为6805-D型(汕头达佳医疗器械有限公司生产，粤食药监械字2009第226031号)，以气海穴、关元穴、卵巢穴、子宫为1组刺激穴位；三阴交穴、足三里穴、肾俞穴、太溪穴为1组刺激穴位，针刺得气后，将电针仪旋钮调节到“0”位，后连接导线，选择波形为连续正弦波，脉冲宽度为0.5 ms，后缓慢调节输出电流至患者可耐受程度(约10～20 mA)，输出时间设置为30 min，待输出电位器回归至“0”位后，关闭电源，撤出导线，出针。每日1 次电针治疗，期间经超声监测到排卵则终止电针治疗，否则连续电针3 d，期间指导同房2次。在3个周期治疗时间内若出现妊娠则终止后续周期治疗。

1.4 评价指标(1)妊娠：排卵后14 d血及尿β-HCG阳性，且排卵35 d后经多普勒超声探查发现到妊娠囊与胎心搏动，记录每个观察周期的妊娠率。(2)排卵：彩色超声监测发现，卵泡缩小>5 mm，且边缘出现皱缩，回声相对浑浊，且在子宫直肠凹陷部位可见有少量的积液[9]。(3)卵巢血流参数：记录月经周期第7 d(治疗前)及HCG肌注或电针治疗次日(治疗后)的卵巢血流状况。彩色多普勒血流显像检测动脉血流搏动指数(Push index,PI)、阻力指数(Resistance index,RI)及收缩期与舒张期血流速度比值(S/D)；后切换至能量多普勒，激活3D容积参数，选择VOCAL功能，利用VOCAL软件计算血管化指数(Vascullarizatian index,VI)、血流指数(Flow index,FI)及血管化血流指数(Vascularized flow index，VFI)。(4)血清性激素水平:分别在月经周期第3d(治疗前)、HCG肌注或电针治疗次日(治疗后)空腹采集静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附测定(Enzyme linked immune sorbent assay，ELISA)检测患者的促卵泡生成激素(Follicle-forming hormone，FSH)、促黄体生成激素(Luteinizing Hormone，LH)、雌二醇(Estradiol，E2)、孕酮(Progesterone，P)、睾酮(Testosterone，T)、催乳激素(Prolactin，PRL)的水平。

1.5 统计学处理数据处理采用SPSS 22.0统计学软件，计数资料采用频数和百分比n(%)表示，若理论频数(T)≥5，采用卡方检验；若1≤T<5，采用校正卡方检验；若T<1，采用Fisher精确概率法；计量资料符合正态分布采用“均数±标准差”表示，采用t检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床妊娠比较研究组总妊娠率显著高于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组的患者妊娠比较(n，%)

2.2 治疗周期排卵比较两组患者治疗周期均需剔除此前妊娠引起终止后续治疗周期，对照组第1周期与第2周期妊娠引起的周期自动终止数共5个，研究组为9个；以连续3个周期为观察范围，则对照组与研究组治疗周期分别为97个与75个。研究组治疗周期排卵显著高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组患者治疗周期排卵比较(n，%)

2.3 治疗前后的卵巢动脉血流参数两组患者治疗前的PI、RI、S/D、VI、FI、VFI比较无统计学差异(P>0.05)。两组患者治疗后的PI、RI、S/D低于治疗前，治疗后的VI、FI及VFI高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗后的PI、RI低于对照组治疗后，治疗后的VI、FI及VFI高于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组患者治疗前后的PI、RI、S/D、VI、FI、VFI参数比较

2.4 治疗前后的血清性激素比较两组患者治疗前的FSH、E2、LH、P、T及PRL比较无统计学差异(P>0.05)。两组患者治疗后的FSH、E2、LH、P及T水平高于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。研究组治疗后的FSH、E2、LH及P水平高于对照组同期，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清性激素比较

3 讨论

祖国医学认为“肾主生殖”，故未排卵、不孕多与肾功能不足有关。肾虚血瘀型是LUFS的常见分型，约占LUFS的20.0%～40.0%[10]。肾虚血瘀型LUFS多由于肾阴不足，气血失调，致使经脉受阻，精气运行阻塞，导致卵巢失养，引起成熟卵细胞附着于卵巢表明，导致未排卵。因此肾虚血瘀型LUFS治疗的重点应补肾为主，补肾可填精益髓，充盈气血，疏通冲任，调理阴阳，继而实现排卵。

研究[11]发现，补肾中药汤剂可通过调节脑内β-内啡肽、5-HT等神经递质的分泌，继而发挥调节生殖功能的目的。动物实验研究[12]发现，以青春期雌性大鼠口服补肾中药汤剂后，大鼠的促性腺激素释放激素(GnRH)的合成及分泌明显增加；GnRH被认为有调节生殖功能的作用。补肾活血促排汤方中杜仲、肉苁蓉、菟丝子、覆盆子可补肾益气、温养子宫、调理冲任；鹿角霜、山茱萸、当归、熟地黄、桑葚能滋补肝肾、补血助阳、调经止痛，促进月经周期规律恢复正常；王不留行、路路通、赤芍、穿破石可活血祛瘀、疏通经络；柴胡、川芎攻补兼施、能走能守，行气活血，调补肾阴；红花、枳壳、延胡索可理气宽中、行气活血、散瘀止痛、调理经期。诸药合用，共奏补血助阳、活络通经、调补冲任、调节月经周期，促进卵泡发育及顺利排出。

研究[13]表明，针刺排卵有关的穴位，可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴功能，以促进内分泌功能恢复正常，促进瘀滞血流恢复，并经调控相关受体表达、蛋白酶的合成，改善生殖微环境，继而发挥促排卵功能。黄兰[14]研究发现，针刺疗法可有效提升不孕症患者的排卵率及妊娠率。电针是针刺疗法的一种，选取与生殖有关的穴位开展电刺激，可调理气血、疏通经络，促进卵泡的发育及排出。电针气海穴有益肾固精，补益回阳，调节月经不调。关元穴主治肾虚、月经不调、通经，电针该穴可强壮冲任二脉气血。卵巢穴主治生殖、月经不调及排卵，电针该穴可兴奋下丘脑-垂体的中枢神经系统，促使月经周期激素分泌正常，研究[15]发现，电针卵巢穴可促使卵巢平滑肌收缩，临近排卵日可加速优势卵泡破裂排卵。子宫穴主卵巢血供，与卵巢穴配伍可调补胞宫、温经活络，促进卵泡的发育进程。足三里主阴阳平衡，《灵枢》曰“阳气有余，阴气不足；阳气不足，阴气有余，皆调于足三里”，电针该穴可调和子宫与卵巢血供，疏通经脉。太溪穴为肾经俞穴，电针该穴可调节女性生理周期紊乱，现代医学与影像学研究[16]发现，太溪穴与脑区相关功能、肾经循行及其有关的脏腑功能密切相关，刺激该穴可调节血氧代谢水平，并刺激生殖有关的中枢神经。

肌注HCG可调节与排卵有关的激素分泌水平，提升黄体功能，以促进卵泡成熟及排卵。因其存在个体耐受剂量及药物敏感性的存在，文献[17-18]报道在LUFS患者治疗排卵成功率并不高，若反复大剂量注射还可能引起转氨酶升高、卵巢过度刺激综合征。本研究显示，研究组临床妊娠率及排卵率均显著高于对照组。提示补肾活血促排汤联合针刺治疗LUFS与常规西药HCG肌注比较，可有效提升临床妊娠率及排卵率。原因主要与补肾活血促排汤可调补肾阴，平衡阴阳，促进卵泡发育成熟；待优势卵泡发育成熟后，开展电针外治，可调节生殖相关的中枢神经系统，疏通冲任二脉，加速卵巢血供，促使卵泡破裂排卵。

月经周期中卵巢动脉血流的规律性变化是正常排卵的前提，血流高阻力引起的低血流灌注可导致卵巢储备功能不佳，卵泡发育成熟潜能下降，且低血流灌注还将导致卵泡养分供应不足，引起卵泡黄素化。排卵期血清性激素水平偏低同样是导致优势卵泡黄素化的重要原因，随卵泡发育的进程，E2大量分泌入血，排卵期的高E2水平可诱发下丘脑正向调节，刺激LH及FSH分泌，优势卵泡在LH峰的作用下，蛋白酶活性增强，诱导排卵孔的形成，发生排卵，因此血清性激素水平与排卵的生理进程密切相关。本研究显示研究组治疗后的PI、RI低于对照组治疗后，治疗后的VI、FI及VFI高于对照组治疗后；研究组的治疗后的FSH、E2、LH及P水平高于对照组同期。说明补肾活血促排汤联合针刺可更好的降低LUFS患者卵巢血流阻力，提升血流灌注水平，并上调血清性激素水平。补肾活血促排汤滋补肾阴，提振肾阳，肾精充盈状态下，卵巢血流阻力下降，且高卵巢血流灌注有助于刺激月经周期节律正常，继而推升血清性激素水平；针刺排卵相关穴位可调补胞宫、温经活络、调和气血，可持续刺激下丘脑-垂体-卵巢轴功能[19]，促进LUFS患者血流灌注恢复正常，并提升血清性激素水平。

综上，补肾活血促排汤联合针刺与HCG注射治疗肾虚血瘀型LUFS比较，可增加卵巢血流灌注水平，调节血清性激素分泌，继而提高了排卵率及妊娠率。