基于倾向性评分匹配分析全身免疫炎症指数对胰腺癌患者生存期的预测价值

韩荣双 田字彬 江月萍 王小玮 刘雪纯 毕盛华 荆雪

青岛大学附属医院消化内科，青岛 266003

胰腺癌是全球第三大癌症相关性死亡原因，5年生存率约为9%[1]。国家癌症中心数据显示，2020年中国胰腺癌患病人数约12.5万，死亡人数约12.2万[2]。胰腺癌病理类型以胰腺导管腺癌最为常见，约占所有胰腺癌病理类型的90%[3]。胰腺癌早期症状不典型，且易与其他消化系统疾病相混淆[4]，出现典型症状时大多数已属于中晚期，仅有20%的患者能进行根治性切除[5]。因此，发现有效的预测因子对指导精准治疗尤为重要。近来有研究表明，许多炎症和免疫相关生物标志物对胰腺癌患者的预后具有预测价值[6]。术前炎症免疫相关指标，如全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)是通过外周血血小板计数、中性粒细胞和淋巴细胞计数计算获得的综合炎症指标，多项研究显示高水平SII与胰腺癌患者不良预后相关[6-7]，与患者的总生存期及无病生存期呈负相关。本研究旨在应用倾向性评分匹配分析SII对胰腺癌患者生存期的预测价值。

资料与方法

一、研究对象

回顾性收集2000年1月至2019年12月间青岛大学附属医院收治并经病理证实的457例胰腺导管腺癌患者的临床资料。排除标准：(1)无法行随访者；(2)资料缺失或不全；(3)合并其他部位恶性肿瘤；(4)合并血液系统疾病；(5)合并感染。

二、观察指标及分组

记录患者的一般资料，包括基线特征：年龄、性别；入院时临床表现：有无黄疸、胰腺炎、糖尿病；术前实验室检查指标：血CA19-9、总胆红素水平，中性粒细胞计数、血小板计数、淋巴细胞计数；有无行根治性手术；术后病理特征：肿瘤部位、肿瘤TNM分期(AJCC第八版)。SII计算公式为血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数，根据约登指数确定SII最佳临界值为765，根据此值将患者分为高SII组和低SII组。

三、随访

通过查阅患者门急诊及住院病历、电话及短信回访的方式进行随访，随访截止日期为2020年12月。主要研究指标为总生存期，定义为胰腺癌确诊至死亡或最后一次随访之间的时间。

四、统计学处理

采用SPSS 24.0软件进行数据分析。临床基线资料的单因素分析采用t检验和χ2检验。为降低组间选择偏倚，采用R语言4.0.4软件的倾向性评分匹配程序将相关的协变量包括年龄、性别、黄疸、胰腺炎、糖尿病、CA19-9、总胆红素、是否根治性手术、TNM分期、肿瘤部位纳入logistic回归模型，计算得到相应的倾向性评分，然后对高SII组和低SII组患者进行1∶2匹配，卡钳值取0.1。采用Cox比例风险回归模型进行单因素和多因素分析患者总生存期相关的预后因素。采用Kaplan-Meier法计算累积生存率，并绘制生存曲线，Log-Rank检验用于评估组间差异。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、倾向性评分匹配前后患者的临床特征比较

332例低SII组患者及125例高SII组患者的临床特征见表1。倾向性评分匹配分析前，低SII组和高SII组患者的有无胰腺炎、血总胆红素水平、是否根治性手术及TNM分期差异有统计学意义(P值均<0.05)。倾向性评分匹配后，低SII组182例，高SII组113例，两组间除CA19-9外，其余上述临床指标差异均无统计学意义(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

二、倾向性评分匹配前后胰腺癌患者总生存期的单因素及多因素分析

倾向性评分匹配分析前，单因素分析结果显示，CA19-9水平、SII、是否行根治性手术、不同TNM分期均与胰腺癌患者总生存期相关；多因素分析结果显示，以上因素均为胰腺癌患者总生存期的独立危险因素(P值均<0.05)，其中SII(HR=1.981，95%CI1.527～2.570，P<0.001)与总生存期显著相关(表2)。倾向性评分匹配后，单因素分析结果显示，CA19-9水平、SII、是否行根治性手术、不同TNM分期均与胰腺癌患者总生存期相关；多因素分析结果显示，高CA19-9水平、高SII、未行根治性手术切除及更差的TNM分期为患者总生存期短的独立危险因素，其中高SII(HR=1.882，95%CI1.446～2.450，P<0.001)与患者预后差呈显著相关(表3)。

三、倾向性评分匹配前后高低SII组胰腺癌患者的生存曲线

倾向性匹配评分前，高SII组患者的总生存期明显短于低SII组(P<0.001)，高、低SII组患者平均总生存期分别为8.70、14.39个月(图1)。倾向性匹配评分后，高SII组患者的总生存期明显短于低SII组(P<0.001)，高、低SII组患者平均总生存期分别为8.86、11.38个月(图2)。

表1 倾向性评分匹配前后高SII组与低SII组患者临床特征比较(例)

表2 倾向性评分匹配前457例胰腺癌患者总生存期的单因素及多因素Cox回归分析

表3 倾向性评分匹配后295例胰腺癌患者总生存期的单因素及多因素Cox回归分析

注：SII为全身免疫炎症指数图1 倾向性评分匹配前高SII组及低SII组胰腺癌患者的生存曲线

注：SII为全身免疫炎症指数图2 倾向性评分匹配后高SII组及低SII组胰腺癌患者的生存曲线

讨 论

SII是以中性粒细胞、血小板及淋巴细胞计数构成的炎症复合指标，相关研究表明SII与肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、食管癌及胰腺癌等多种恶性肿瘤的预后有关[8-10]。中性粒细胞计数与某些肿瘤的预后呈负相关[11-13]。炎症细胞因子刺激中性粒细胞计数增加，促进中性粒细胞的吞噬和杀菌作用，从而为肿瘤生长和转移提供助力[14]。 中性粒细胞的半衰期很短，但其在成人外周血中的丰度高达70%，是胰腺癌微环境中的一种重要细胞类型[15]。肿瘤细胞分泌促炎因子，如TNF-α和IL-12，这些因子招募中性粒细胞流入肿瘤部位，而且中性粒细胞也通过分泌大量趋化因子，以吸引单核细胞和树突状细胞进入肿瘤微环境[16-17]，即中性粒细胞通过多种途径参与炎症反应，进而在炎症驱动的肿瘤发生中起着重要作用。

多项研究证实了血小板计数在肺癌、妇科恶性肿瘤、黑色素瘤和肝细胞癌中的预后价值[18-20]。新证据表明血小板介导肿瘤细胞生长、血管生成和增殖[21]。肿瘤细胞与血小板的相互作用是血行转移播散的先决条件[22]，而肿瘤细胞也可诱导血小板活化和聚集[23]。淋巴细胞在肿瘤相关免疫中也起着重要作用。它具有强大的抗肿瘤免疫功能，可抑制多种肿瘤的进展[24]。有研究证实，淋巴细胞水平升高及某些肿瘤浸润淋巴细胞亚型与多种肿瘤的良好预后相关[25-26]。一项中位随访时间24.9个月、纳入3 243例胃癌患者的回顾性研究发现，高水平的绝对淋巴细胞计数与胃癌患者的预后呈正相关[27]。

慢性炎症与肿瘤发生的各个步骤有关，包括细胞转化、促进、增殖、侵袭、血管生成和转移[28-29]。炎症微环境是肿瘤微环境的重要组成部分。由微生物、病毒、蠕虫持续感染引起的慢性炎症，或持续暴露于烟雾、二氧化硅或石棉等非传染性因素，最终可能导致肿瘤微环境变化致癌。在肿瘤微环境中，存在各种炎症细胞，如T淋巴细胞(或B细胞)、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞。因此，针对炎症的靶向研究对于癌症预防和癌症治疗潜力巨大[30]。

SII作为炎症复合指标，当血小板减少、中性粒细胞增加和(或)淋巴细胞减少时，SII将会升高。而SII的易获得性将使其成为未来胰腺癌免疫治疗临床试验潜在的预测性生物标志物的主要对象。本研究为回顾性观察研究，共纳入457例胰腺癌患者，由于病例数量较多，时间跨度大，且观察指标包含已明确与预后相关的因素，如CA19-9、TNM分期、有无根治性手术切除等，因此将SII作为主要研究指标探讨对胰腺癌患者总生存期的预后价值混杂因素较多。本研究将胰腺癌患者根据最佳临界值765分为高、低SII 2组，并通过倾向性评分匹配的方法，降低患者选择偏倚，排除混杂因素，进一步提高了预测的准确性。结果显示，倾向性评分匹配前后SII均与胰腺癌患者的总生存期呈负相关，即SII越高，总生存期越短。但因倾向性评分匹配分析时不能含有缺失值，一些患者在随访过程中无法追溯是否曾行放化疗，而放化疗在胰腺癌患者的预后中起着重要作用，因此未来需要更具代表性、统计能力更强的样本行大规模的多中心研究。

综上所述，高SII与胰腺癌患者不良预后显著相关， SII易于获得，成本低，有助于指导临床治疗及评估患者预后。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明韩荣双：研究操作、研究酝酿，论文撰写；田字彬：研究操作、统计学分析； 江月萍：研究操作、工作支持；王小玮：操作辅助；刘雪纯、毕盛华：数据整理、统计学分析；荆雪：研究指导、论文修改