排毒保肾丸联合达格列净治疗IV期糖尿病肾病的临床研究

★ 雷兵 车卫平 李晶 邹圆 余敏锋（九江市中医医院 江西 九江 332000）

近年来，随着人民生活水平的提高，糖尿病患病率逐年上升，据统计，我国糖尿病患者至2045年可达到1.20亿。2015年全国住院及普通人群慢性肾脏病患者中，糖尿病肾病比例已经超过了慢性肾炎，糖尿病肾病是目前导致肾脏病终末期的主要原因之一，也是糖尿病最严重与最常见的微血管并发症［1］。早期临床主要表现是蛋白尿，其后逐渐出现水肿、高血压甚至氮质血症［2］，临床上在改善IV期糖尿病肾病中的肾小球滤过率（eGFR）没有特效手段，目前认为比较有效的治疗手段为中西医结合治疗，故临床上一直在探索一种有效而经济的治疗方案。笔者团队对排毒保肾丸联合达格列净治疗IV期糖尿病肾病取得满意临床效果，内容概括如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年12月—2022年2月在本院收治的IV期糖尿病肾病患者60例作为研究对象，将患者随机分为观察组（排毒保肾丸联合达格列净）30例，对照组（单纯口服达格列净）30例，观察组女14例，男16例；年龄43～69岁，平均（49.97±7.33）岁；糖尿病病程7～15年，平均（10.96±2.07）年。对照组女15例，男15例；年龄45～64岁，平均（48.92±7.31）岁；糖尿病病程8～17年，平均（9.93±1.91）年，比较两组一般资料，在性别、年龄、合并症等方面差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准及分期标准参照中华中医药学会肾病分会糖尿病肾病诊断标准。诊断要点：（1）有确切的糖尿病病史，病程常在6～10年；（2）尿白蛋白排出率（UAE）在6个月内连续2次 ＞20 μg/min（或 ＞30 mg/24 h），甚至显性蛋白尿（＞0.5 g/24 h）或有肾病综合征的临床特点；常伴有高血压，眼底可发现微血管瘤；有以下情况时需做肾穿刺病理活检明确诊断：（1）1型糖尿病病史不足10年，出现蛋白尿；（2）无明显诱因而肾功能急剧恶化者；（3）无糖尿病视网膜病变者；（4）有明显血尿者。

糖尿病肾病的Mogensen分期：Ⅳ期（临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期）：eGFR下降（早期 130～70 mL/min，后期 70～30 mL/min），平均每月下降1 mL/min；大量白蛋白尿，UAE＞200 μg/min，或持续尿蛋白＞0.5 g/24 h，为非选择性蛋白尿，约30%的患者可出现典型的糖尿病肾病“三联征”：大量尿蛋白（＞3.0 g/24 h）、水肿和高血压。病理：GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加（平均占36%），残余肾小球代偿性肥大。

中医辨证标准参照中华中医药学会肾病分会2006年慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定（试行方案）。主症：面色晦暗，腰痛。次症：皮肤甲错，肢体麻木，舌质紫黯或有瘀点瘀斑，脉涩或细涩。

1.2.2 纳入标准（1）符合诊断标准及分期标准；（2）中医辨证属血瘀证；（3）愿意接受口服院内制剂，并配合随访；（4）预计生存期≥12个月。

1.2.3 排除标准（1）存在严重心、肝、肾等脏器功能损害；（2）对达格列净及中药成分过敏；（3）eGFR低于30 mL/min；（4）有不易控制的精神病史；（5）预计生存期＜12个月。

1.2.4 脱落标准（1）研究过程中患者依从性差，影响有效性；（2）发生不良事件、并发症等不宜继续接受单纯中医药治疗；（3）资料不全，影响研究结果的评估。

1.2.5 中止标准（1）治疗过程中出现严重不良反应；（2）不愿配合或不能完全治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组单纯口服达格列净进行治疗（每次5～10 mg，每日1次，早上空腹或餐后服用）。

1.3.2 观察组口服达格列净期间（每次5～10 mg，每日1次，早上空腹或餐后服用），还口服院内制剂排毒保肾丸（每次3 g，每日2次，餐后服用）。

1.3.3 治疗时间两组均以4周为1个疗程，共6个疗程。

1.3.4 观察指标

1.3.4.1 主要检测项目分别于治疗前及治疗6个疗程后检测尿素氮（BUN)、血肌酐（Scr)、肾小球滤过率（eGFR）、尿微量白蛋白/肌酐比（ACR）、24 h尿蛋白定量（24 h Upro）、血浆白蛋白（ALB）、空腹血糖（Glu）、糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.3.4.2 中医证候分析分别于治疗前及治疗6个疗程后观察临床主要症状、体征及舌脉变化，并按无、轻、中、重分别计为0、2、4、6分，舌脉不计分，治疗前后观测和记录1次。

1.3.4.3 毒副反应的分析对比两组不良反应发生情况，常见不良反应有尿路感染、生殖器真菌感染。

1.4 统计学分析

采用SPSS 20.0软件分析数据，计数资料用百分比表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t检验，P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

经治疗后，观察组总有效率为90.00%；对照组总有效率为76.67%。观察组临床总有效率高于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。说明观察组治疗IV期糖尿病肾病的效果更佳。见表1。

表1 两组临床疗效比较（n=30）

2.2 两组肾功能情况比较

两组治疗前BUN、Scr、eGFR水平相比，无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组BUN、Scr均低于治疗前，而eGFR水平高于治疗前，有统计学差异（P＜0.05）；表明两种治疗方法均可在一定程度上改善患者的肾功能情况。观察组治疗后BUN、Scr水平低于对照组，eGFR则高于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。表明观察组治疗在改善患者肾功能情况方面的效用较对照组更佳。见表2。

表2 两组肾功能指标水平对比（，n=30）

表2 两组肾功能指标水平对比（，n=30）

注：与对照组比较，#P＜0.05；与本组治疗前相比，*P＜0.05。

BUN/（mmol·L-1） Scr/（umol·L-1） eGFR/（mL·min-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 12.76±1.87 7.98±1.08#* 358.87±34.98 256.98±23.78#* 50.87±8.91 75.94±7.25#*对照组 12.22±1.76 9.98±0.98* 370.12±35.34 300.81±24.54* 52.26±8.38 68.60±6.34*组别

2.3 两组血浆白蛋白（ALB）、空腹血糖（Glu）、糖化血红蛋白（HbA1c）情况比较

两组治疗前ALB、Glu、HbA1c水平相比，无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ALB水平高于治疗前，而Glu、HbA1c水平均低于治疗前，有统计学差异（P＜0.05）；表明两种治疗方法均可在一定程度上改善患者的血浆白蛋白、空腹血糖及糖化血红蛋白情况。观察组治疗后ALB水平高于对照组，而Glu、HbA1c水平均低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。表明观察组治疗在改善患者血浆白蛋白、空腹血糖及糖化血红蛋白方面的效用较对照组更佳。见表3。

表3 两组ALB、Glu、HbA1c指标水平对比（，n=30）

表3 两组ALB、Glu、HbA1c指标水平对比（，n=30）

注：与对照组比较，#P＜0.05；与本组治疗前相比，*P＜0.05。

组别ALB/（ g·L-1） Glu/（mmol·L-1） HbA1c/（mg·dl-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 30.8±2.9 38.2±4.2#* 9.84±0.98 6.35±0.87#* 8.87±0.65 6.29±0.50#*对照组 31.2±3.1 35.9±3.8#* 9.72±0.89 7.87±0.78* 8.56±0.62 7.50±0.45*

2.4 两组尿蛋白情况比较

两组治疗前ACR、24 h Upro水平相比，无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组ACR、24 h Upro水平均低于治疗前，有统计学差异（P＜0.05）。表明两种治疗方法均可在一定程度上改善患者的尿蛋白情况。观察组治疗后ACR、24 h Upro水平低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）。说明观察组在改善患者尿蛋白方面的效果较对照组更佳。见表4。

表4 两组尿蛋白情况对比（，n=30）

表4 两组尿蛋白情况对比（，n=30）

注：与对照组比较，#P＜0.05；与本组治疗前相比，*P＜0.05。

ACR/（mg·g-1） 24 h Upro/g组别治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 265.97±14.25 157.23±13.36#* 2.54±0.68 1.29±0.35#*对照组 256.65±15.68 189.09±17.26* 2.65±0.78 1.87±0.40*

2.5 两组中医证候积分比较

治疗前两组中医证候积分相比，无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组中医证候积分均低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）；说明两种治疗方法在改善患者中医证候积分方面均具有较好效用。观察组治疗后中医证候积分低于对照组，有统计学差异（P＜0.05），说明观察组在改善患者中医证候方面的效果更佳。见表5。

表5 两组中医证候积分对比（，n=30）

表5 两组中医证候积分对比（，n=30）

注：与对照组比较，#P＜0.05。与本组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 治疗前 治疗后观察组 5.32±0.37 3.13±0.21#*对照组 5.28±0.35 4.05±0.24*

2.6 不良反应

常见不良反应有尿路感染、生殖器真菌感染，而在本次实验，观察组和对照组中均出现，说明两种治疗方法均安全，无明显不良反应。

3 讨论

近年来，随着人们生活水平的提高，饮食习惯及生活作息也随之改变，糖尿病发病率逐年上升［3］。糖尿病肾病作为糖尿病患者常见的并发症，是由2型糖尿病加重后引起肾脏血流紊乱，尿蛋白含量增多所致，是致使患者终末期肾病、甚至死亡的重要原因。

目前糖尿病肾病的发病机制尚未完全明确，部分研究认为与多种因素密切相关，包括血流动力学改变、代谢紊乱、炎症反应、自噬、细胞因子、氧化应激以及遗传因素等［4］。当前治疗糖尿病肾病没有特效的治疗手段，仅仅以控制血糖、血压、血脂等方面为主，对于IV期糖尿病肾病患者的eGFR值的提升尤为重要，所以临床治疗IV期糖尿病肾病在提升患者eGFR值方面需要新的思路和方法。

达格列净属于降糖药物，是一种葡萄糖转运蛋白（SGLT），主要分布于肾小管，SGLT具有SGLT-1、SGLT-2等多种亚型，可将葡萄糖、钠离子等转运至细胞,使葡萄糖被机体重新吸收［5］。研究表明，SGLT-1主要分布于肾小管直段和小肠上皮，负责肾脏内葡萄糖和胃肠内葡萄糖的重吸收；而SGLT-2主要分布于肾小球近端小管S1段，负责重吸收大部分原尿滤过液中的葡萄糖［6］。新近研究发现，在控制血糖以外，SGLT-2抑制剂能够带来降低血压［7-8］、减少体重［9］、降低血尿酸［10］、降低尿蛋白［11-12］和延缓肾病进展［13］等方面具有明显疗效。有关研究表明达格列净对肾脏保护作用更胜于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够更好的降低肾脏事件风险比例［14］。达格列净对糖尿病肾病患者肾脏保护的机制主要包括以下几个方面：（1）可以阻止肾脏近端小管重吸收钠和葡萄糖,促进受损肾小管和肾小球的恢复,进而保护肾小球；（2）其降糖、促进钠排泄等作用对于尿白蛋白的改善有促进作用；（3）可以减少转化生长因子-β、单核细胞趋化蛋白-1等的生成,而这些因子与氧化应激反应、肾炎、肾小球肥大等密切相关［15］。

根据中医“久病入络”“久病必虚”的理论，我们认为“虚、瘀、浊”始终贯穿于全程，是疾病发展过程中的重要因素。据此采用虚瘀兼顾，养血祛瘀排浊，攻补兼施治法，运用养血祛瘀排浊中药方（即排毒保肾丸），治疗各中医分型IV期糖尿病肾病，扶正祛瘀，攻补兼施，取得满意疗效，明显延缓了肾病的进程。排毒保肾丸为我院院内制剂，本制剂以大黄、地黄为主共奏泄浊补阴之功；桃仁、干漆、赤芍凉血活血消瘀，蛰虫、水蛭破血逐瘀；黄芩清热燥湿，杏仁宣肺；甘草调和诸药。排毒保肾丸具有抗肾纤维化的作用，下调肾组织TGF-β1、Smad2的表达和上调Smad7的表达可能是其作用机制之一［16］。本研究采用中西医结合方法，通过排毒保肾丸联合达格列净治疗IV期糖尿病肾病，结果表明观察组临床疗效总有效率高于对照组，有统计学差异（P＜0.05）；观察组治疗后BUN、Scr水平均低于对照组，eGFR则高于对照组，有统计学差异（P＜0.05）；观察组治疗后ALB水平高于对照组，而Glu、HbA1c水平均低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）；观察组治疗后ACR、24 h Upro水平低于对照组，有统计学差异（P＜0.05）；两组均未发生不良反应。

综上所述，排毒保肾丸联合达格列净在IV期糖尿病肾病治疗中具有较好疗效，能够改善肾功能及尿白蛋白水平，减缓IV期糖尿病肾病的进展，且不会增加不良反应的发生，值得临床推广与应用。