不同分期糖尿病肾病患者血浆Elabela水平的变化及意义

李延玲，朱莹莹，李 莉，徐 锋*

(吉林大学第二医院 1.肾病内科；2.乳甲外科，吉林 长春130041)

糖尿病肾病(DKD)是终末期肾衰竭的主要原因之一[1]。在DKD初期，尿白蛋白逐渐升高，将白蛋白尿作为疾病的危险分层，而随着病情进展，血肌酐逐渐升高，eGFR逐渐下降，故可将肾功能作为疾病的危险分层[2-4]。Elabela(ELA)是一种新发现的非编码RNA转录基因，经表达产生的成熟型短肽可作用apelin受体。成年人肾小管上皮细胞能够表达ELA,并作为一种分泌激素肽发挥生物学效应[5-10]。最新的研究表明，ELA与肾脏病理生理功能关系密切，能够保护脂多糖和肾缺血导致的急性肾损伤[11-12]。2018年Hong Zhang等通过测定不同尿白蛋白水平糖尿病患者血浆ELA，表明ELA可能与糖尿病患者尿白蛋白水平相关[8]。2020年Xuehong Lu[13]等通过测定慢性肾脏病(CKD)不同分期血浆ELA水平，表明ELA可能与CKD进展相关。本研究检测血浆ELA随DKD患者尿蛋白变化及肾功能严重程度而改变的水平变化，并探讨ELA与DKD患者血清肌酐、尿素氮、收缩压、舒张压、甘油三酯、总胆固醇及血红蛋白的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象本研究经过吉林大学第二医院伦理委员会批准。所有参与者均知情同意，最终收集2017年1月至2019年12月共120名受试者纳入研究。入选标准： ①年龄18-70岁；②体质指数(BMI)在18.5-28.0 kg/m2之间；③DKD患者糖化血红蛋白值为6.0%-13.0%；④7天内测定2份尿液样品ACR结果无明显差异；⑤CKD诊断及分期符合肾脏基金会制定的CKD的诊断及分期；⑥DKD诊断符合中华医学会糖尿病学分会制定《糖尿病肾病防治专家共识(2014版)》；⑦健康受试者指血压、血常规、尿常规、血糖、肝功、肾功、血脂等指标均在正常范围内。排除标准:①乙型或丙型病毒性肝炎、梅毒等感染性疾病、血液系统肿瘤等恶性肿瘤疾病；②已进行血液透析或腹膜透析的患者；③合并重症感染、心脏衰竭等严重并发症。④有原发性肾病或其他继发性肾病的患者；⑤有肝病，中风，怀孕，类固醇或硝酸盐使用的患者。

1.2 方法根据ACR及eGFR分为6组：正常对照组(Group1，健康受试者20例)；糖尿病无蛋白尿组(Group2，ACR<30 mg/g，20例)；糖尿病视网膜病变伴微量白蛋白尿组(Group3，30 mg/g≤ACR≤300 mg/g，20例)；糖尿病大量白蛋白尿组(Group4，ACR>300 mg/g，eGFR>90 ml/(min·1.73 m2)，20例)；糖尿病血肌酐升高组(Group5，eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)，20例)；广泛肾小球硬化组(Group6，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)；20例)。记录所有受试者性别、年龄、身高、体重、BMI、高血压病史；记录患者空腹血糖、糖化血红蛋白、血红蛋白、血肌酐、血尿氮、血脂，ACR指标；7天内测定2次尿液ACR值，取2次结果的平均值为ACR最终值；应用酶联免疫吸附法测定血浆ELA浓度。

2 结果

不同分期DKD患者年龄、性别、舒张压、甘油三酯各组之间无统计学差异(P>0.05)，BMI、收缩压、尿素氮、肌酐、白蛋白、血红蛋白、ACR、eGFR及血浆ELA水平，正常对照组与其他各组有统计学差异。随着DKD的恶化，ACR升高，血尿素氮、肌酐逐渐升高，血浆ELA水平逐渐下降(P<0.05)，见表1。多元回归结果表明，血浆ELA与eGFR呈正相关；与总胆固醇、ACR呈负相关，见图1。血浆ELA与收缩压、eGFR、总胆固醇、ACR的VIF均<10，不存在多重共线性。

表1 不同分期DKD患者一般资料比较

图1 不同分期DKD患者血清ELA水平的相关因素多元线性回归分析

3 讨论

本研究通过检测不同分期DKD患者血浆ELA水平及肾脏功能，发现随着DKD患者肾功能的下降，血浆ELA水平逐渐下降，多元回归结果表明，血浆ELA水平与eGFR呈正相关；与总胆固醇、ACR呈负相关，表明血浆ELA水平与DKD进展显著相关。

许多研究表明apelin/APJ系统在肾脏疾病中发挥重要作用[14]。近年来一种新型的APJ内源性配体ELA受到了科学家们的关注，已证实其可减少细胞凋亡[15]，刺激血管生成，提高葡萄糖的摄取和利用，改善胰岛素抵抗[16-20]，提示ELA可能对多种肾脏疾病具有保护作用。在肾缺血-再灌注(I/R)损伤模型中，ELA-32和ELA-11显著抑制I/R损伤引起的肾纤维化、炎症、凋亡和DNA损伤反应，对肾小管病变和肾功能不全的发生具有显著保护作用[21]。这些数据共同表明，ELA在肾脏疾病中起保护作用。2018年Xuehong Lu[12]等通过测定CKD1期、CKD3期、CKD5期患者血浆ELA水平，结果显示CKD患者随着eGFR的下降，肾功能的恶化，血浆ELA水平逐渐降低，提示ELA可能与CKD进展相关。2018年Hong Zhang等[8]通过测定不同尿蛋白水平DKD患者血浆ELA，表明ELA可能与尿蛋白相关。DKD的临床表现为初期尿蛋白逐渐升高，末期血肌酐逐渐升高，eGFR逐渐下降，目前还没有研究血浆ELA水平与不同分期DKD的关系。

在本研究中，发现无蛋白尿组患者血浆ELA水平较正常对照组略有降低，但不显著；随着DKD患者尿蛋白增加，eGFR下降，血浆ELA逐渐降低；CKD5期广泛肾小球硬化组血浆ELA水平最低，且降低明显。本研究在CKD5期广泛肾小球硬化组观察到的ELA值与Masaki[22]等人报道的ESRD患者维持性血液透析值一致。这表明维持透析期间观察到的异常ELA水平可能仅仅反映了透析前的水平。本研究发现血清ELA水平在DKD初期随着ACR的增加而逐渐降低，在DKD末期随着eGFR的降低而逐渐降低，这表明ELA水平的降低可以预测DKD的进展。

本研究有一定的局限性。首先，相对较小的样本量可能不能代表DKD患者血浆ELA水平与DKD之间的真实关系。其次，需要进一步的实验和研究来探讨ELA与某些肾脏疾病相关的机制。如果进一步研究能够证实，ELA就可能成为DKD的新诊断标记物或治疗剂。