联合靶免治疗与单纯TACE术后肝功能的中期评估

王天赐，李弋飞，王田蔚*

(1.吉林大学中日联谊医院 放射介入科，吉林 长春130033;2.吉林大学第一医院 二部儿科)

TACE是目前国内中期肝癌的常用治疗方案，TACE联合靶免治疗也是近年来的研究热点。然而两种治疗方案对肝功能的影响现存争议：有文献报道重复多次TACE可导致肝功能恶化[1]，而TACE联合靶免治疗后可以预防TACE重复引起的肝功能恶化[2]；也有研究显示TACE联合靶免治疗对肝功能恶化的影响可能更大[3]。本研究旨在观察中期肝癌TACE联合靶免治疗与单纯TACE术后中期内肝功能影响，为临床治疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：(1)明确诊断为原发性肝癌，CNLC分期为Ⅱb、Ⅲa期且观察期间未见明显变化的患者；(2)将TACE作为一线治疗方案，且后期未接受肝切除术、肝移植术的患者。排除标准：(1)有其他原发肿瘤或出现肝外转移的患者；(2)存在严重凝血障碍、严重心肺功能不全等不能耐受TACE的患者；(3)合并严重感染且不能有效控制的患者。

选取吉林大学中日联谊医院自2019年1月至2021年7月收治且完成随诊的共计44例中期肝癌患者，其中男性38例、女性6例，年龄40-79岁，平均年龄57.75岁。根据治疗方案不同将44例患者分为联合组(TACE联合靶免治疗)，共计19例患者；单纯组(单纯TACE治疗)，共计25例患者。收集其肝功能相关指标及分级。

1.2 TACE过程与靶免治疗方案

1.2.1TACE过程 患者平卧于DSA造影平台上，监测生命体征，双侧腹股沟区消毒、铺巾，待局麻生效后，以右侧股动脉搏动最强处行Seldinger法穿刺，依次引入导丝、导管鞘及RH导管，将导管选入肝总动脉造影以观察评估肿瘤位置、供血动脉的起源及数量，将导管进一步选入肿瘤供血动脉，将适量碘化油与洛铂充分乳化后于透视下经导管缓慢注入，复查造影见血流通过缓慢甚至闭塞。若患者生命体征平稳则术毕，拔管并常规包扎。

1.2.2靶免治疗方案 联合组患者共19例，其中有8例患者接受TACE+卡瑞利珠单抗(200 mg，每2周1次，静脉注射)+阿帕替尼(0.25 g，每日1次，口服)方案；7例患者接受TACE+替雷利珠单抗(200 mg，每3周1次，静脉注射)+仑伐替尼(体重≤60 kg时剂量为8 mg；体重>60 kg 时为12 mg，每日1次，口服)方案；2例患者接受TACE+特瑞普利单抗(240 mg，每2周1次，静脉注射)+仑伐替尼(体重≤60 kg时剂量为8 mg；体重>60 kg 时为12 mg，每日1次，口服)方案；1例患者接受TACE+帕博利珠单抗(200 mg，每3周1次，静脉注射)+仑伐替尼(12 mg，每日1次，口服)方案；1例患者接受TACE+信迪利单抗(200 mg，每3周月1次，静脉注射)+贝伐珠单抗(400 mg，每3周1次，静脉注射)方案。

1.3 肝功能评估

比较两组患者术前、术后3个月后、术后6个月后外周血中ALT、AST、CHE、TBIL、ALB、PALB、NEUT、LYM、MONO、PLT、NLR、LMR、PLR、ALRI水平，及CP分级、MCP分级、ALBI分级和MELD分级。

1.4 统计学方法

2 结果

两组患者性别、年龄、肝炎、TACE治疗间隔时间等情况差异均无统计学意义(P>0.05)。但联合组肿瘤直径较单纯组大(106.74±47.708 mm vs 67.56±47.041 mm)，差异具有统计学意义(P<0.01)。两组患者肝功能相关指标及分级组内比较分别见表1、表2、图1。两组术前肝功能无差异(P>0.05)。单纯组术后3个月、6个月肝功能与术前相比无差异(P>0.05)。联合组术后3个月与术前比较，PALB升高(P=0.048)、NEUT下降(P=0.017)、MONO下降(P=0.010)、PLT下降(P=0.005)、LMR升高(P=0.025)、PLR下降(P=0.009)；联合组术后6个月与术前比较，AST下降(P=0.037)，LMR升高(P=0.043)、MCP分级降低(P=0.046)。另外，联合组术后3个月与单纯组术后3个月比较，NLR下降(P=0.047)、PLR下降(P=0.019)。

表1 两组患者肝功能直接指标组内比较

表2 两组患者肝功能相关指标组内比较

图1 两组患者肝功能相关分级组内比较

3 讨论

国际上对肝癌的分期常选用BCLC分期，其与CNLC分期重要的区别在于BCLC分期将存在血管侵犯的肝癌归于晚期。针对合并有门静脉主干或左右支主干癌栓的患者治疗方案争议一直较大。欧洲EASL指南不推荐TACE用于PVTT患者，有研究表明行TACE治疗可能会进一步加重肝脏缺血，损害肝功能，严重时可诱发肝衰竭[4]；而亚洲APASL/JSH/CNCL指南均推荐TACE可用于PVTT。结合国内实际情况，本研究采用CNLC分期，存在血管侵犯也可以归为中期肝癌。本研究入组患者中两组存在门静脉癌栓的患者占比分别为56.0%、78.9%，其中VP分级为3、4级的患者占总人数48.0%、63.1%。TACE是肝癌的基础治疗方案，也是CNLC中期肝癌的首选治疗方案。无论是单纯TACE治疗，还是在TACE基础上联合靶免治疗，在中期肝癌肝功能的中期影响方面并未形成定论。研究结果显示单纯TACE治疗在首次TACE 3个月后、6个月后肝功能均无恶化，这说明TACE并不会对肝功能造成明显损害。

近年来靶向、免疫治疗在肝癌方面的研究报道逐年增多，两者单独或联合使用，对肝癌的治疗都有显著疗效。而TACE联合靶免治疗方面的报道较少，三者联合对肝功能的影响的研究更是寥寥无几。Peng[5]等发现TACE联合仑伐替尼治疗肝癌时，ALT升高、AST升高以及高胆红素血症3-4级不良事件的发生率高于只使用仑伐替尼。本研究结果表明TACE联合靶免治疗首次TACE治疗3个月、6个月后有不同程度的肝功能改善，这得益于三者的协同增效。在肿瘤微环境中，PD-1与PD-L1结合，减弱T细胞受体介导的信号传导，衰减T细胞介导的免疫监视反应[6]。免疫制剂可以解除T细胞对肿瘤细胞功能的抑制，从而延缓肿瘤细胞的生长，发挥免疫学效应[7]。有文献报道TACE有可能会增强免疫治疗疗效[8]，这可能与TACE能够引起肿瘤特异性抗原的释放相关[9]。其次，靶向制剂与TACE联合使用，作用于多种不同受体，与细胞内ATP结合从而抑制信号传导，抑制肿瘤血管生成[10]，对恶性肿瘤的生长起到直接抑制作用。正好解决了TACE术后肿瘤微环境因缺氧加重而发生紊乱，导致HIF1-α上调，血清VEGF、FGF、PDGF水平升高的问题。另外，VEGF通路可以通过抑制抗原提呈细胞和效应细胞、激活髓源抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞等来促进免疫抑制[11]，因此靶向制剂还可以解除肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强肿瘤细胞免疫原性、T细胞的浸润，对免疫治疗有协同作用[12]。

本次研究结果也发现炎性指标对肝功能的评估具有重要意义。炎性因子被激活时可产生大量氧自由基，其攻击肝细胞，促进炎症反应发生，从而影响肝细胞内信号传导及基因表达，进一步加剧肝细胞炎性损伤，导致肝功能下降[13]。研究发现联合组在术后3个月多个炎症指标差异具有统计学意义。联合组术后3个月时LMR上升主要原因是单核细胞绝对值的下降(P=0.010)。外周单核细胞通常表现出肿瘤相关巨噬细胞样的情况，与基质细胞相互作用，在免疫抑制中发挥主导作用[14]。联合组术后3个月时PLR降低的主要原因是血小板绝对值的下降(P=0.005)。血小板升高可促进肿瘤生长的重要介质——肿瘤微血管中血小板衍生性血管生成因子的释放，可以对肝脏损伤起到“放大器”的作用，以及促进新血管的形成[15]。因此单核细胞、血小板绝对值的降低所引起的LMR升高、PLR降低可以评估为肝功能改善。而6个月时仅有LMR差异具有统计学意义，其余炎性指标差异不具有统计学意义。造成这个结果的机制尚不明确，可能是免疫反应随着时间的推移被下调，机体建立新的免疫平衡状态以避免对正常组织的损害[16]。

临床上用以描述肝功能的指标及分级众多，但尚未形成公认的评估方案。本次研究发现MCP分级在评价中期肝癌肝功能时可能优于CP、ALBI以及MELD分级。MCP分级是在CP分级基础上形成的包括前白蛋白、白蛋白、总胆红素和凝血酶原时间4个指标的分级体系。联合组MCP分级在术后6个月优于术前，主要得益于前白蛋白的升高。前白蛋白是一种在肝脏中合成的稳定四聚体，只受肝细胞代谢影响[17]，是反映肝功能变化的敏感指标。相比于白蛋白长达19-21天的半衰期，它的半衰期更短，约为2.5天[18]。然而前白蛋白在组间比较时未见差异，研究者猜测是由于样本量较少、观察时间较短导致其差异未被体现，在纳入更多样本、延长观察时间后可能会出现单纯组前白蛋白下降、联合组前白蛋白升高的结果。就本次研究而言，中期观察TACE治疗对中期肝癌肝功能未造成明显损害，TACE联合靶免治疗对中期肝癌肝功能有改善作用，这值得进一步研究探索。