斑蝥酸钠维生素B6联合化疗治疗肺鳞癌的临床观察*

罗 燕，包中会△，蒋 义，姚 岚，倪燕侠，黄 琴，李少林，任洪波，黄碧有

(1.重庆市巴南区第二人民医院肿瘤科 400054；2.重庆医科大学肿瘤学教研室 400016)

近年来流行病学调查显示，2020年全球肺癌估计新发病例为220.7万例，发病率位列恶性肿瘤第2位，病死率居全球第1位[1-2]。我国肺癌发病率及病死率均居首位，是我国恶性肿瘤的头号杀手[3]。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常见的肺癌亚型，占肺癌总病例数的80%～85%。超过60%的NSCLC患者在诊断时已是局部晚期(Ⅲ、Ⅳ期)或转移，手术切除机会较小[4]。对于NSCLC中的晚期肺鳞癌患者，临床主要以放疗、化疗、靶向治疗及生物治疗等手段为主[5]。虽然化疗或靶向治疗改善了某些亚型肺癌的临床结果，但高达90%的患者不可避免地复发，5年生存率低于20%[6-7]。血清癌胚抗原(CEA)、鳞癌相关抗原(SCC-Ag)等可能与患者预后有关，已被广泛用作NSCLC患者化疗或靶向治疗疗效预测的生物标志物[8-10]。晚期肿瘤常伴有凝血功能异常，血浆中D-二聚体与多种恶性肿瘤的分期和转移密切相关。斑蝥酸钠维生素B6注射液属于复方制剂，文献报道具有良好的抗肿瘤作用[11]。本研究旨在探讨晚期肺鳞癌患者斑蝥酸钠维生素B6联合化疗对血浆D-二聚体、血清SCC-Ag及CEA水平的影响，以及近期疗效和对患者生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2021年5月就诊于巴南区第二人民医院肿瘤科的肺鳞癌患者，诊断标准参照中国临床肿瘤学会(CSCO)NSCLC诊疗指南中的第8版肺癌分期标准(2017年1月1日起执行)，并结合影像学、病理诊断明确。纳入标准：(1)入院诊断为肺鳞癌，TNM分期Ⅲ/Ⅳ期，失去手术机会或者存在远处转移；(2)Karnofsky功能状态(KPS)评分为60～90分；(3)预计生存期>5个月；(4)未合并其他脏器严重病变；(5)入院前1个月未行肺部手术；(6)医从性较好，患者及其家属均知情并自愿签署知情同意书。排除标准：(1)不能耐受放化疗，入院前存在肺部感染者；(2)合并其他恶性肿瘤者；(3)合并其他心、肝、肾等脏器功能不全者；(4)入院前1周内服用丹参、阿司匹林、氯吡格雷等抗凝药物者。共纳入100例肺鳞癌患者，采用随机数字表法将患者分为两组，各50例。对照组男31例，女19 例；年龄49～75岁，平均(62.88±10.16)岁；TNM分期：Ⅲa期8例、Ⅲb期16例，Ⅲc期14例，Ⅳ期12例。观察组男30例，女20例；年龄31～79 岁，平均(60.90 ±11.08)岁；TNM 分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期15例，Ⅲc期11例，Ⅳ期17例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获重庆市巴南区第二人民医院伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1治疗方法

对照组采用紫杉醇联合顺铂(TP)化疗方案：紫杉醇注射液(江苏扬子江药业集团有限公司，国药准字H20053001)135 mg/m2，第1天静脉滴注3 h；顺铂注射液(江苏豪森药业集团有限公司，国药准字H20040813)，25 mg·m-2·d-1，连用3 d。21 d为1个周期。观察组化疗方案与对照组一致，加用斑蝥酸钠维生素B6注射液(贵州柏强制药有限公司，国药准字H20053863)，0.5 mg溶于250 mL生理盐水静脉滴注，每天1次，连用5 d，与化疗药同步使用。两组均化疗6个周期。

1.2.2评价指标

1.2.2.1血浆D-二聚体水平测定

两组患者于初次化疗前1 d和最后1次化疗后1 d，采集肘正中静脉血2.7 mL，保存于枸橼酸钠抗凝真空管，1 500×g离心15 min，取上层血浆，采用免疫比浊法自动测定 D-二聚体水平。试剂及仪器均购自美国Instrumentation Laboratory公司。

1.2.2.2血清SCC-Ag及CEA水平测定

两组于初次化疗前1 d和最后1次化疗后1 d，空腹状态下采集肘正中静脉血3～5 mL，3 500r/min离心5 min，取上层血清，SCC-Ag及CEA水平检测采用罗氏Cobas e 801电化学发光仪及配套试剂检验。

1.2.2.3近期疗效

治疗疗效按实体瘤疗效评价标准(RECIST1.1版)，所有目标病灶完全消失，肿瘤标志物正常，至少维持4周为完全缓解(CR)；基线病灶最大径之和至少减少≥30%，至少维持4周为部分缓解(PR)；基线病灶最大径之和至少增加≥20%或出现新病灶为进展(PD)；基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD为稳定(SD)。总稳定率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%，总有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.2.2.4不良反应

统计化疗期间两组患者红细胞减少、血压降低、腹痛腹泻、恶心呕吐、神经毒性、关节肌肉疼痛、白细胞减少、中性粒细胞减少的发生率。

1.2.2.5肺癌患者生活质量测定量表(FACT-L)评分

FACT-L包括活动、社会/家庭、生理、情感4个维度，每个维度7个选项，每个选项0～4分，总分28分，得分越高说明生活质量越好。评分标准，14分以下判定为较差，14～21分判定为一般，21分以上判定为良好。于化疗前后对两组患者进行评分。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组不同TNM分期患者血浆D-二聚体水平比较

观察组及对照组不同TNM分期患者化疗后外周血D-二聚体水平均低于化疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组不同TNM分期患者化疗前后血浆D-二聚体水平比较[M(P25，P75)，μg/L]

2.2 两组化疗前后血浆D-二聚体及血清SCC-Ag、CEA水平比较

两组患者化疗前血浆D-二聚体及血清SCC-Ag、CEA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；同组化疗后均较化疗前明显降低(P<0.05或P<0.01)，且化疗后观察组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组化疗前后血浆D-二聚体及血清SCC-Ag、CEA水平比较(n=50)

2.3 两组近期疗效比较

观察组近期疗效中ORR与DCR略高于对照组,差异无统计学意义(χ2=0.437、1.974，P=0.509、0.160)，见表3。

表3 两组近期疗效比较[n=50，n(%)]

2.4 两组不良反应比较

化疗期间，两组患者红细胞减少、血压降低、腹痛腹泻、恶心呕吐、神经毒性、关节肌肉疼痛发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组白细胞减少、中性粒细胞减少发生率均高于观察组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 两组不良反应发生率比较[n(%)]

2.5 两组化疗前后FACT-L评分比较

两组化疗前活动、社会/家庭、生理、情感维度评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05) ；化疗后，两组FACT-L各维度评分均明显提升(P<0.01)，且化疗后观察组评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组化疗前后FACT-L评分比较分)

3 讨 论

D-二聚体是血液中纤维蛋白单体经活化因子交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种交联纤维蛋白特异性降解产物，其水平升高在一定程度上反映继发性纤溶活性增强。有研究表明，血浆D-二聚体水平在多种恶性肿瘤患者中明显升高，且与恶性肿瘤分期、淋巴结转移等密切相关[12-13]。其原因为恶性肿瘤细胞能分泌大量纤溶酶原激活物，使纤溶酶原转化为纤溶酶，导致恶性肿瘤患者体内存在继发性纤溶活性增强，血浆D-二聚体水平增高。已有国外学者研究表明，有效化疗后患者体内D-二聚体水平明显降低[14]。本研究中两组患者化疗后血浆D-二聚体水平均下降(P<0.05)，与国外学者研究结果类似[15]。表明随着体内肿瘤负荷减少，D-二聚体水平下降，体内高凝状态也得到缓解。本研究中绝大多数患者在有效化疗后，血浆D-二聚体水平仍高于正常值，这也反映了肿瘤患者体内存在凝血功能异常。

SCC-Ag作为肺鳞癌的标志物，存在于正常鳞状上皮和鳞癌细胞内，但正常鳞状细胞内该成分并不释放入血，因此健康人血清只微量存在，鳞癌患者血清水平明显升高，因此对肺鳞癌早期诊断有重要作用。CEA为广谱性肿瘤标志物，虽然对肿瘤早期诊断作用不明显，但在大肠癌、乳腺癌和肺癌的疗效判断、病情发展、监测和预后评估中是一个较好的生物标志物。本研究患者化疗后，血清SCC-Ag、CEA水平均下降(P<0.05或P<0.01)，表明化疗对患者体内肿瘤细胞负荷有所改善。此外，化疗后观察组患者血清SCC-Ag、CEA水平低于对照组(P<0.05)，表明肺鳞癌患者通过化疗联合斑蝥酸钠维生素B6注射液治疗能够进一步提高抗肿瘤疗效，降低体内肿瘤负荷[16]。斑蝥酸钠维生素B6注射液的主要成分为斑蝥酸钠，是斑蝥素的一种半合成衍生物，其主要有以下几种作用：(1)减少肿瘤细胞对氨基酸的摄取、DNA和RNA前体物质的摄入及抑制重要蛋白质合成，从而诱导肿瘤细胞凋亡；(2)刺激巨噬细胞、淋巴细胞和多形核白细胞产生白细胞介素，其中通过促进淋巴细胞分泌白细胞介素-2而增强机体的免疫功能[17]；(3)改变T淋巴细胞亚群，促进机体产生有效的抗肿瘤免疫应答；(4)具有升白细胞作用[18]。本研究中，观察组化疗后白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率低于对照组(P<0.05)，与相关研究报道相吻合[18]。

本研究中，观察组化疗后血浆D-二聚体水平低于对照组(P<0.05)，表明斑蝥酸钠维生素B6对降低血浆D-二聚体水平有一定作用。癌症患者发生血栓栓塞类疾病的风险是健康人群的4～7倍，静脉血栓为癌症患者死亡的第2大原因[19]，降低血浆D-二聚体水平，对降低晚期肿瘤患者伴发血栓栓塞类疾病风险，提高患者生存率及生存质量具有重要意义。本研究中，观察组ORR与DCR略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)，这与相关研究结果类似[20]，表明斑蝥酸钠维生素B6虽然能提高近期疗效，但是对于晚期肿瘤患者，能提高到何种程度有待进一步研究证实。此外，观察组患者化疗后FACT-L的活动、社会/家庭、生理、情感维度评分高于对照组(P<0.05)，表明斑蝥酸钠维生素B6对晚期肿瘤患者的近期生活质量提高有明显作用。

综上所述，斑蝥酸钠维生素B6注射液联合化疗可有效降低晚期肺鳞癌患者血浆D-二聚体及血清SCC-Ag、CEA水平，减轻肿瘤负荷，对预防患者发生血栓有一定作用，并可以改善患者的近期疗效及生活质量。本研究也存在一定局限性：(1)吸烟者CEA水平高于非吸烟者，但本研究未统计患者吸烟情况；(2)本研究仅纳入NSCLC中的肺鳞状患者，对NSCLC其他类型肿瘤的疗效需要进一步证实。