基于数据挖掘分析吕仁和教授治疗糖尿病的用药规律

韦 杰，张萍心，李东阳，张慧杰，美依尔·欢地克，柴立民

（1.北京中医药大学东直门医院药学部，北京 100007；2.北京中医药大学东直门医院中医内科学教育部重点实验室，北京 100007）

中医药治疗糖尿病历史悠久，对糖尿病并发症的治疗具有突出的优势。大量古代文献以及现代研究证明，中医药在防治糖尿病方面积累了丰厚的理论基础和治则治法。国医大师吕仁和教授长期从事中医药防治糖尿病的临床及研究工作，具有丰富的临床经验并形成其独特的学术思想，针对糖尿病肾病创造性地提出了“肾络微型癥瘕”的病理假说[1]，创立了以“化瘀散结”为主的治则治法。本文采用数据挖掘的方法，将吕仁和教授治疗糖尿病的临床处方进行系统的整理及分析，探讨其治疗糖尿病的用药规律，旨在为临床治疗糖尿病提供可供借鉴的防治经验。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集2010－2020 年北京中医药大学东直门医院特需门诊吕仁和诊治糖尿病的相关病例。

1.2 诊断标准 参考中华医学会糖尿病学分会《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》为诊断标准[2]。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 1）符合诊断标准；2）年龄、性别不限；3）患者基本信息、现病史、四诊信息、处方用药齐全者。

1.3.2 排除标准 1）不符合糖尿病诊断标准；2）病例资料记录不完整及未经吕仁和本人开具处方者；3）合并有恶性高血压病、心肌梗死、脑血管意外、糖尿病酮症酸中毒等危急重症病史者；4）妊娠或哺乳期妇女。

2 方法

2.1 数据库建立及数据处理 筛选及规范化处理病案资料信息，包括姓名、性别、年龄、中医诊断、西医诊断以及处方用药等，并由一人录入至Microsoft Excel 2019 软件中，建立数据库。录入完成后，为避免数据录入发生遗漏、错录、重复等情况，再由双人进行数据审查，以保证录入数据的真实性和准确性。处方所用中药参照《中药学》[3]和《中华人民共和国药典（2020年版）》[4]对中药的名称、性味、归经进行规范化处理。

2.2 统计学方法 将数据库中的数据批量导入至“古今医案云平台”分析软件进行数据挖掘；运行“统计分析”选项卡对数据（诊次、药物等）进行频次、频率的初步统计分析；运行“关联分析”选项卡对数据进行分析，以支持度、置信度和提升度的形式表达四诊信息、药物及两者自身之间的关联性；运用SPSS 20.0 软件对高频药物进行系统聚类分析。

3 结果

3.1 处方药物频次、频率、使用剂量范围分析 本研究共纳入1 134 例首诊患者的处方，涉及药物508 味，累计用药60 418 次。用药频次前 3 位的药物依次为丹参、牡丹皮、赤芍，见表1。

表1 药物频次、频率、剂量情况（频次≥500 次）

3.2 处方药物四气、五味组成分析 通过统计分析处方所用药物的四气五味归属，结果显示：四气以微寒（26.17%）居多，其次是平（20.29%）；五味以苦（43.54%）、甘（29.95%）、辛（29.94%）居多，见图 1，图2。

图1 处方药物四气分布情况

图2 药物五味分布情况

3.3 基于关联分析的用药规律分析结果 采用“古今医案云平台”软件，设置支持度为 0.3～1，置信度为 0.5～ 1，支持度和置信度越高，说明二者的关联越紧密。提升度反映了关联规则中两者的相关性：提升度＞1 且数值越高，表明正相关性越高；提升度＜1且数值越低，表明负相关性越高；提升度=1 表明没有相关性，见表2。通过对5 571 个处方的药物进行药物-药物关联性分析，可得药物-药物之间的关联，见图 3。

图3 药物-药物关联性分析

表2 基于关联分析处方用药规律结果

3.4 药物聚类分析（clusters analysis）采用SPSS 20.0 软件对用药频次前10 的中药进行系统聚类分析，聚类方法为组间连接，度量标准为Pearson 相关性，得到聚类分析树状图。分析结果显示：以距离≥5 为分组界限，可将中药分为3 组，具体分组如下：第1 组为泽兰、生甘草、川牛膝、炒栀子；第2 组为太子参、川芎、猪苓；第3 组为牡丹皮、赤芍（见图4）。

图4 高频药物聚类分析树状图

4 讨论

中医药对糖尿病进行个体化诊疗具有悠久的历史。如《素问·奇病论》云：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。《素问·通评虚实论》曰：“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，肥贵人，则高梁之疾也。”这里所提到的“消瘅”，实际上相当于糖尿病并发症期。《医学心悟·三消》云：“治上消者，宜润其肺，兼清其胃”“治中消者，宜清其胃，兼滋其肾”“治下消者，宜滋其肾，兼补其肺”。明确提示要根据消渴的具体病机，进行辨证论治。近现代医家对于糖尿病疾病形成了更加系统的理论基础和治疗法则。吕仁和将消渴分为脾瘅期、消渴期、消瘅期三期，认为肥胖是脾瘅期的核心症状，除陈气是消渴期的治疗法则，微型癥瘕形成是消渴期发展为消瘅期的关键，脏腑辨证和经络辨证是消瘅期的主要辨证方法[5]。

糖尿病合并微血管病变患者在持续高血糖的状态下，血小板聚集率、血液凝固性升高，凝血指标及血流变学指标与正常相比均出现异常[6]。现代药理作用表明，丹参、牡丹皮与赤芍均具有抑制血小板聚集、调节血糖的功能[7-9]。通过药物频次、频率、使用剂量范围分析显示，吕仁和的临证处方中丹参是使用频率最高的药物，其次是牡丹皮、赤芍。丹参味苦微寒，专入血分，善能通行血脉祛瘀止痛，其功在于活血行血，内之脏腑而化瘀滞，外之利关节而通脉络。赤芍苦寒，清热凉血，散瘀止痛；二药配对，相须为用，共奏活血通经，祛瘀止痛之功。牡丹皮清热凉血，活血散瘀，故吕仁和在临床治疗的同时常加用上述药材配伍治疗。药物四气五味分析显示，以“微寒”“苦”为主。糖尿病的发病与过食肥甘厚腻等饮食密切相关。早在《黄帝内经·素问》就已经有了“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充，气味合而服之，以补精益气”及“谷肉果菜，食养尽之，无使过之，伤其正也”的记载。

关联分析结果显示：处方所用药物中牡丹皮与赤芍的关联度最高，其次依次为牡丹皮与丹参、赤芍与丹参、猪苓与丹参、太子参与丹参、川芎与丹参，且关联度较高的几乎均与丹参相关。牡丹皮配丹参，牡丹皮气清芳香疏散，既能入血，清热化滞，又善清透阴分之伏火；丹参能活血祛瘀、凉血消肿、清热除烦，具有凉血而不留瘀、散瘀而不致血液妄行的特点。赤芍配伍丹参，取补血养血、活血化瘀之功。猪苓配丹参，取猪苓清热养阴利水渗湿之意。太子参配丹参，取太子参补气养阴生津之意。川芎配丹参，川芎辛温善走善窜，又能入气血，行气中之血；而丹参苦寒，活血的同时兼能凉血、养血，又能排脓生肌。糖尿病病程迁延，阴虚津亏、燥热内亢，津血同源，津亏血少，燥热血稠，煎熬成瘀，且阴津亏耗伤及元气，气虚无力鼓动血行，或多食肥甘，气机郁滞而成痰瘀，或久病入络，致微型癥瘕。

药物聚类分析结果显示：聚类后分组主要以活血化瘀、清热凉血、利水消肿、益气养阴为主要治则。泽兰、生甘草、川牛膝、炒栀子可以清热泻火、利水渗湿又引火下行，太子参、川芎、猪苓利水消肿、活血行气又补气。牡丹皮、赤芍凉血活血、散瘀止痛。与前期研究[10]相比再次证实，吕仁和治疗糖尿病的基本治则治法为清热、活血、补虚；常用药物组合多为活血止痛药、利水渗湿药及补气药之间的配伍，形成了活血行血、补气养阴、清热利水等临床行之有效的糖尿病及其并发症的治则治法。糖尿病属中医“消渴病”范畴，燥热阴虚，缠绵日久，痰、郁、热、瘀胶结，导致“微型癥瘕”[11]形成。吕仁和用药以活血化瘀药为主，配伍利水渗湿药、补气药等，补泄兼施，巧妙配合。通过数据挖掘分析吕仁和治疗糖尿病的用药经验，学习并传承国医大师的临床经验，可为糖尿病及其并发症的临床诊治用药提供有力的指导依据。