张红治疗子宫内膜异位症的中药组方规律

阿依达娜·毛兰 ，梁 婧，张 红*，钟观兰 ，刘 琦

（1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院南区，北京 102600；3.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

子宫内膜异位症（endometriosis，EM）[1]是指子宫内膜组织（腺体和间质）种植于子宫腔被覆内膜及子宫以外的部分，以周期性增殖为特征的慢性良性疾病，卵巢和盆腔腹膜为最常见的种植部位。根据报道[2]，约有10%的育龄期女性患有子宫内膜异位症。中医药治疗子宫内膜异位症具有显著优势，在缓解疼痛，提高生育率，减小包块方面具有良好疗效[3-4]。本研究基于张红教授治疗子宫内膜异位症有效门诊处方进行数据挖掘分析，总结其治疗子宫内膜异位症的临床用药规律。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集、整理2019 年1 月－2021 年12月张红教授治疗子宫内膜异位症的有效中药处方。

1.2 诊断标准 据《子宫内膜异位症的诊治指南》（第3版）[1]和人民卫生出版社第9版《妇产科学》（谢幸苟、孔北华、段涛主编）。

1.2.1 临床诊断 1）渐进性痛经；2）经期少腹、腰骶部不适，进行性加剧；3）性交痛；4）后穹窿、骶韧带或子宫峡部触痛性结节；5）子宫一侧或双侧可触及囊性或囊实性肿块，可与周围组织粘连而形成包块；6）不孕；7）CA12-5 增高；8）B超示子宫内膜异位症。凡有1）～3）点之一项和4）～5）点之一项及6）～8）点之一项者，即可作为临床诊断。

1.2.2 腹腔镜检查诊断 1）子宫直肠窝、后腹膜见多个紫蓝色小点，伴腹腔液增多（常为血性）；2）子宫骶骨韧带增粗，灰白色结节，伴有疏松粘连，输卵管多数通畅；3）卵巢包膜增厚，表面不平、粘连，并可见表面有褐色陈旧性出血斑块，卵巢穿刺得巧克力样血；4）卵巢有粘连，而输卵管大多通畅。

1.3 处方纳入标准 1）完整手术记录及病理示子宫内膜异位症的患者；2）患者姓名、年龄、月经情况、既往手术史等基本信息完整；3）中药处方完整的医案；4）治疗效果确切、明显的初诊，或初诊疗效不明显但二诊及以上其中一项主诉症状明显缓解的验案。

1.4 处方排除标准 1）无完整手术及病理记录；2）基本信息不完整的医案；3）疗效不明确的医案。

1.5 数据标准化 参考2020 年版《中华人民共和国药典》[5]、“十三五”规划教材《中药学》[6]规范中药名称。

1.6 数据分析方法 纳入符合条件处方134 首，采用2019 版Excel 软件，完成录入后，由1 人对录入数据进行审核，以确保数据准确性及完整性。利用中医传承辅助系统（Ⅴ 2.5）的“统计报表”和“数据分析”两功能模块，依次进行药物频数统计、药物性味归经分布统计、组方规律挖掘。采用改进的互信息法、关联规则、熵层次聚类，探索处方规律。

2 结果

2.1 药物频次 应用该软件中的频次统计功能，提取到方剂中的中药出现的频率，按大小次序排序；经统计，134 条处方中共包含137 味中药，其中常用药物（N＞50）见表1。

表1 常用药物频数表

2.2 药物性味归经统计 通过对药物四气统计温性药出现的频率是48%。对药物的五味进行统计，苦、辛、甘、咸、酸的频次分别是1 127、1 009、983、81、69、22，其中苦味、辛味、甘味出现的频率分别是34%、31%、30%。对药物归经进行统计，归肝、脾、心、肾经的频次最高，分别为1 216、814、627、617，分别占23%、15%、12%、12%。

2.3 高频药物组合及关联规律 在系统中支持度设为30，其意义在于显示了关联规律在总体中的发生的概率，反映了规则出现的频繁程度。置信度设为0.6，其意义在于显示了关联规律中当A 发生时，B 也发生的概率。通过“用药模式”“规划分析”，支持度设为30，置信度设为0.8，得到12个关联度较高的药物组合，见表2（置信度＞0.80）。

表2 药物关联规则分布表

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析，得出5 对核心组合，见表3，基于无监督的熵层次分类法，得到候选新处方5 首，见表4。

表3 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合

表4 基于无监督熵层次分类法的新方组合

3 分析与探讨

3.1 子宫内膜异位症的病因病机 子宫内膜异位症可以归属为“月经病类”“痛经”“癥瘕”“不孕”等范畴。古代医家认为其病因病机主要包括先天禀赋、起居不时、房事不节、饮食因素、情志因素、感受外邪，及以上多种因素共同作用于机体，病邪作用于不同部位则发生不同病变。《针灸甲乙经》云：“女子无子，坏血在内不下”，认为不孕的病机为血瘀；宋代陈自明《妇人大全良方·月水行或不行心腹刺痛方论》云：“若经道不通，绕脐寒疝痛彻，其脉沉紧，此由寒气客于血室，血凝不行，结积血为气所冲，新血与故血相搏，所以发痛”，描述了因寒凝血瘀所致腹痛，符合子宫内膜异位症临床表现。明代《景岳全书·妇人规·血癥》云：“瘀血留滞作癥，唯妇人有之，其证则或由经期，或由产后，凡内伤生冷，或外受风寒，或郁怒伤肝，气逆而血留，或忧思伤脾，气虚而血滞，或积劳积弱，气弱而不行，总由血动之时，余血未尽，而一有所逆，则留滞日积而以成癥矣”，提出了在经期、产后，正气亏虚之时，因饮食不节、外感风寒、情志不畅等病因所致癥瘕。

现代中医理论认为子宫内膜异位症为 “血瘀症”[7]，基本病机为“瘀血阻滞胞宫、冲任”。柴嵩岩[8]认为子宫内膜异位症病因为湿热毒邪侵袭，如人工流产术、药物流产术、剖宫产手术、各类宫腔手术、经期不节病史、不洁性交史、内外生殖器官感染病史等所致为阳证、热证、实证，“湿热毒邪侵袭冲任血海致病”为子宫内膜异位症病机理论。肖承悰[9]认为子宫内膜异位症发病基础是血瘀，因女性特殊生理，气血相对不足，易感外邪或内伤七情、房事不节冲任损伤，血不循常道，发为瘀血，核心病机为肾阳不足、寒凝血瘀。夏桂成[10]认为子宫内膜异位症不孕以肾阳虚衰为本，血瘀不通为标，属本虚标实病证。

就病机探讨而言，张红教授认为应当从病邪发病特点和发病部位入手进行辨析，进而形成满足中医临床需要的八纲辨证认识，强调把握疾病的宿根，并结合女性的特殊生理周期，针对疾病的根本病机进行治疗。具体而言，子宫内膜异位症的临床表现复杂多变，但主要临床表现为疼痛、不孕及包块这三部分。结合临床实际出发，大部分子宫内膜异位症患者在寻求中医药治疗之前，均有注射醋酸亮丙瑞林等性激素调节剂药物史及手术史。故从最初寒邪所伤，寒气生浊，瘀血、痰湿内结于子宫、卵巢或其他器官，经过手术、激素药物的治疗，其证候可演变为瘀血内结、痰湿内生、脾肾亏虚，三者相互夹杂为患。寒邪多为整个疾病的发生发展的重要因素，浊邪是引发诸多病机改变的根本源头。

3.1.1 寒气生浊，痰瘀互结 张红教授认为子宫内膜异位症致病多因寒邪所致，《景岳全书》曰：“凡寒病之由于外者，或由风寒以伤形，或由生冷以伤脏；其由于内者，或由劳欲以败阳，或由禀赋之气弱”。寒邪阻遏气机，耗损阳气，阳气不足则无以蒸腾化气，气血津液停聚日久即生湿生痰生瘀。“寒气生浊”，即浊为寒湿、痰饮、瘀血也。湿与痰，同为阴邪，耗损阳气，易聚于下焦，黏腻不爽，缠绵难愈。胞宫处于下焦，至阴之地，前临脐腹，下有子门。服饰单薄，或寒冷天气，行厕时，下焦则感受寒邪，寒与湿结，阻遏气机，气血津液聚集，气血运行受阻，冲任失畅，胞脉阻滞，痰湿瘀血更不易被运化，则致经行腹痛、不孕及包块。痰湿、瘀血病理产物，符合子宫内膜异位症病机复杂，病程长，病势缠绵，疼痛、包块易反复出现，呈渐进性加重。

《黄帝内经·调经论篇》记载：“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之”。故张红教授治疗子宫内膜异位症多运用温性药物，温通化瘀祛浊治法以治之，临证运用苍术、厚朴等苦温燥湿之药合桂枝、香附、鸡内金等辛甘通阳之药，使痰浊得去，瘀血得行，气血通畅，阴阳平和，疾病易愈。根据对药物的五味进行统计发现，药物五味多以苦、辛、甘为主。《景岳全书·妇人规》曰：“凡血病，当用苦甘之剂以助其阳气而生阴血，俱属不足也”。血瘀痰浊日久致气血运行不畅，或气血运行不畅则生瘀血痰浊，两者既是病因也就病理产物。苦以燥湿坚阴，辛以行气去浊，甘以缓急止痛。起到“苦甘助阳，辛甘化阳”的作用，生阳气助阴血，既行血又生血，阳气充足，气血运行通畅，痰瘀则祛。

3.1.2 扶正祛邪，寒者热之 张红教授认为子宫内膜异位症患者多为素体阳气亏虚，脏腑功能不足，又易受寒邪，病机多属虚实夹杂。根据对药物的频数进行统计发现，药物频数第一位的是鸡内金，性味甘缓，平和，归脾、胃、小肠、膀胱经，有健脾消食、涩精止遗等功效，而《医学衷中参西录》曰：“鸡内金不但能消脾胃之积，无论脏腑何处有积，鸡内金皆能消之，是以男子痃癖、女子癥瘕，久久服之皆能治愈”。药物频数第二位的是白术，性味甘缓、苦燥、温通，归脾、胃经，具有健脾益气，燥湿利水等功效。子宫内膜异位症患者素脾胃功能虚弱或患病日久脾胃运化功能减退，常见腹胀、纳差、便溏等临床表现，《医学衷中参西录·鸡内金解》曰：“血之来源，原在脾胃能多消饮食。鸡内金与白术并用，原能健脾胃以消饮食也。脾为后天资生之本，居中央以灌溉四旁”。故张红教授运用鸡内金、白术这一药对，鸡内金健脾消食又可消癥化积，白术可健脾益气，气血运行旺盛，可益运化药力，共奏健脾消癥、扶正祛邪之功。

《素问·痹论篇》曰：“痛者，寒气多也，有寒故痛也”。慢性疼痛，渐进性加重为子宫内膜异位症典型临床症状之一。人类慢性疼痛的显著特点为对冷敏感，常表现为怕冷或冷痛。根据近年来的研究[11]，在细胞和分子水平上解释了寒热证的产生和“寒者热之，热者寒之”的作用机理，即热敏通道（Thermo TRP channels）。其寒通道中代表为TRPA1[12]，是最明确的冷痛受体，是一种冷毒感受器，介导持续的慢性疼痛与热敏通道的持续活化有关 。“寒者热之”，即提高受寒部位的温度为对寒通道的脱敏方法，使温度诱导的敏化消除[13]。张红教授常运用小剂量温里药物如吴茱萸、小茴香、附子、干姜，这些中药中辛辣成分都是TRPⅤ1激动剂，可逆转TRPA1活化引起的冷痛，发挥散寒止痛作用[14]。

根据数据关联规则结果，置信度前3 位的为延胡索-白芷、白芷-延胡索、白芷-鸡内金。其中延胡索-白芷药对为经典的元胡止痛方，延胡索辛散、苦泄、温通，归肝、脾经，活血，利气，止痛；白芷辛散，温通，归肺、胃经，祛风散寒，通窍止痛，活血排脓。延胡索辛温散寒，既能活血又可止痛，为君药；白芷同辛温散寒，长于解表散寒，祛风止痛，为臣药，助君药起散寒行气止痛之效。根据研究报道[15]，元胡止痛方止痛效果显著。针对药对中药物组成成分，现代药理研究指出[16]，延胡索的质控成分为延胡索乙素，其止痛效果最强。欧前胡素是白芷中质控成分，脂溶性成分是白芷发挥镇痛的有效成分[17]；白芷提取物可明显提高延胡索乙素的血浆浓度，从而协同发挥止痛作用[18]。

3.2 辨证论治，长期管理 因患者术后复发率高，激素疗法等干预手段不良反应多，目前已将子宫内膜异位症视为一种需要长期管理的慢性疾病，需进行长期的综合管理[1]。张红教授在临证辨病时，秉承“观其脉证，知犯何逆，随证治之”的原则。根据女性不同年龄阶段及特点采取针对性的用药，以实现对疾病的长期管理。治疗子宫内膜异位症不孕患者时，遵循“种子必先调经，经调自有孕”的原则，根据月经周期阴阳变化，合理调整扶正与祛邪药物比例。月经后期为卵泡发育、成熟的重要阶段，血海空虚、阴精不足，益予调补，加用补肾健脾以补血滋阴，再佐以活血祛浊之品，勿滥攻；排卵期为阴阳气血转化时期，阴精充盛、阳气内动，为卵子排出关键时期，以补益脾肾为主，加用行气祛浊之品，以通行血脉，促其排出，勿逆其规。

围绝经期子宫内膜异位症的长期管理需要关注与子宫内膜异位症相关肿瘤，特别是警惕子宫内膜异位症恶变的风险[19]。围绝经期女性因性激素波动或减少会导致一系列躯体及精神心理症状，即出现绝经综合征。绝经综合征属中医“绝经前后诸证”范畴，张红教授认为绝经前后诸证的病机核心为肝脾肾三脏精气衰退，致冲脉阴阳失和，治疗以调治冲脉为本，辨证施治[20]。若女性潮热汗出，手足心热患者，重用浮小麦、桑叶等清虚热止汗；若素体虚弱而出现疲乏、腹胀，加用四君子汤加减，党参、黄芪、茯苓等益气健脾方药；易感疲乏、腰膝酸软患者，加用续断、巴戟天、淫羊藿等补肾益精；悲伤欲哭，易发怒，情绪波动较大患者，加用百合、柴胡、合欢花等理气解郁安神；伴尿涩、尿痛，排尿次数增多者，加用车前子、萹蓄、瞿麦等清热祛湿止淋。

4 不足与展望

通过无监督的熵层次分类法得到候选新处方5首，与张师常用对药、处方思路及药物配伍原则差异较大。“新方”组成不适合为张红教授的通病通方，而是对于兼见不同证候时可加以运用。如“桑叶-酸枣仁-草果-杜仲”可在合并脾肾亏虚证，兼见注射性激素调节剂药物后出现潮热汗出，夜寐不安、腰膝酸软，舌质淡苔白腻、脉沉滑时联合使用。如“乌药-大血藤-鸡血藤-葫芦巴-川芎-延胡索-白芷-小茴香”“橘核-昆布-皂角刺-党参-黄芪-炙黄芪”此两首新方体现出了张红教授温通祛浊、扶正祛邪的基本治疗原则。

本次研究收集有效处方数较少，无法直接通过数据挖掘技术的结果而擅自总结新方，故今后临床工作中扩大有效处方数量，将不同年龄阶段进行分类，建立个体化慢性疾病管理方案，选择最佳治疗方法总结并继承名医经验，进行长期动态管理[21]。停药后定期随访，复查相关检查，关注病情变化，预防复发，警惕癌变，终身管理，改善患者生存质量。