桂枝茯苓丸中成药联合孕三烯酮治疗子宫腺肌病的meta 分析

唐磊 王国华 庞颖 刘雨昕

1.北京中医药大学第三临床医学院，北京 100029；2.北京中医药大学第三附属医院妇科，北京 100029；3.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100029

子宫腺肌病（adenomyosis，AM）是妇科临床的常见病，痛经、慢性盆腔痛是其最主要的临床症状[1]，该病也是导致女性不孕的高危因素[2-3]，能显著增加产科并发症的发病率[3-4]。西医治疗以缓解疼痛、促进生育为主要目标[2，5]。孕三烯酮具有较强的抗孕激素活性和抗雌激素活性，能够抑制孕激素分泌，使异位病灶萎缩，并有效缓解AM 患者的临床症状[6-7]。AM 属于“癥瘕”的证治范畴，桂枝茯苓丸为仲景治疗癥瘕之经方[8]，其中成药制剂的制备方法采用最为接近古籍中的制备方法。现代药理学研究[9-10]发现，其具有抗血管生成、抗肿瘤等诸多作用。临床应用中成药桂枝茯苓丸联合孕三烯酮治疗AM 已取得较好的效果[11-12]，但其疗效目前尚缺乏循证医学证据。本文就中成药桂枝茯苓丸联合孕三烯酮治疗AM 的随机对照临床试验进行meta 分析，为中成药桂枝茯苓丸和孕三烯酮的临床应用提供循证医学参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。②研究对象：明确诊断为AM，符合国内外常用诊断标准。③干预措施：对照组干预措施为孕三烯酮，试验组在对照组的基础上联合桂枝茯苓丸中成药（包括桂枝茯苓丸、桂枝茯苓胶囊），疗程不限。④结局指标：主要结局指标为总有效率，次要结局指标包括糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评分、月经失血图（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）评分。⑤对同一作者或实质内容重复的文献，仅选择其中1 篇纳入研究。

1.2 排除标准

①无法获取原文。②服药方法不明或可能不一致。③非学术型期刊文献。

1.3 检索策略

以计算机检索为主，人工检索为辅，检索数据库包括中国知网、万方、维普、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、SinoMed，检索日期自建库至2021 年11 月。中文检索词：桂枝茯苓丸、桂枝茯苓胶囊、孕三烯酮、腺肌病、腺肌症、随机。英文检索词：GuiZhi-FuLing、Guizhi Fuling、gui zhi fu ling、Gestrinone、Adenomyosis。以PubMed 为例，检索式如下：“GuiZhiFuLing”[Title/Abstract]OR “guizhi fuling”[Title/Abstract]OR “gui zhi fu ling”[Title/Abstract]）AND “Adenomyosis” [Title/Abstract]AND “Gestrinone” [Title/Abstract]。

1.4 资料提取

两位研究者按照检索策略进行计算机检索，通过阅读文献标题及摘要进行初筛，其后阅读全文、判断文献是否符合纳排标准，最后比较筛选结果，对于有分歧处向相关领域专家进行请教。

1.5 纳入研究的质量评价

使用Cochrane 协作网的偏倚风险评估量表从以下几个方面评价纳入研究的风险偏倚：①随机序列生成的方法；②分配隐藏；③是否对受试者及试验人员实施盲法；④是否对结局评估者实施盲法；⑤数据完整性；⑥意向性报告结果；⑦其他偏倚。根据“是”“否”“不清楚”这3 个答案对文献进行分类判断。

1.6 统计学方法

采用Review Manager 5.3 软件评价纳入研究的异质性，并根据异质性检验的结果判断研究采用固定效应模型（P＞0.10，I2＜50%）还是随机效应模型（P＜0.10，I2≥50%）进行meta 分析，并通过亚组分析进一步明确导致异质性大的原因，使用Stata 12.0 评估纳入研究是否存在发表偏倚，对于纳入文献超过10 项的结局指标通过漏斗图评估发表偏倚，对于纳入文献不足10 项的结局指标通过Egger’s test 从而评估结局指标的发表偏倚[13-14]。

2 结果

2.1 文献检索情况

按检索策略检索获得文献共计29 篇，最终纳入文献5篇[11-12，15-17]。检索流程见图1。纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价

纳入的5项[11-12，15-17]研究中，1项[11]研究运用随机数字表法，1项[16]研究以就诊顺序进行分组，其余研究分组随机方法不明。所有研究均未提及是否实施盲法、是否随访，均未发现其他明显的偏倚来源。偏倚风险评价结果见图2。

图2 偏倚风险总结图

2.3 meta 分析结果

2.3.1 总有效率 共2项[12,16]报道总有效率的比较，纳入评价患者221 例。异质性检验结果提示无异质性（I2=0%，P=0.33），采用固定效应模型。meta 分析结果：试验组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（RR=0.18，95%CI：0.08～0.28，P=0.000 3）。见图3。

图3 两组患者总有效率森林图

2.3.2 CA125 共2项[12,17]研究涉及CA125 的比较。异质性检验结果提示无异质性（I2=0%，P=0.98），采用固定效应模型。meta 分析结果：试验组的CA125 水平低于对照组，差异有统计学意义（MD=-14.81，95%CI：-17.41～-12.21，P <0.000 01）。见图4。

图4 两组患者糖类抗原125 森林图

2.3.3 VAS 评分 共4项[11-12,15,17]研究涉及VAS 评分的比较。2项[11,15]研究评分细则与其他研究不一致，选择SMD 为效应指标。1项[15]研究试验组VAS 评分为0，无法进行meta 分析，实际纳入研究为3项[11-12,17]。异质性检验结果提示无异质性（I2=0%，P=0.66），采用固定效应模型。meta 分析结果：试验组痛经VAS 评分低于对照组，差异有统计学意义（SMD=-2.91，95%CI：-3.22～-2.59，P <0.000 01）。见图5。

图5 两组患者痛经视觉模拟评分法评分森林图

2.3.4 PBAC 评分 共4项[11-12,15,17]研究报道了两组PBAC 评分的比较。异质性检验结果提示异质性高（I2=98%，P=0.002）。根据疗程进行亚组分析，亚组分析结果：疗程3 个月的亚组仅纳入1 篇文献，试验组PBAC 评分低于对照组，差异有统计学意义（MD=-27.86，95%CI：-33.38～-22.34，P <0.000 01）；疗程6 个月的亚组间无异质性（I2=0%，P=0.89），采用固定效应模型，试验组PBAC 评分低于对照组，差异有统计学意义（MD=-39.32，95%CI：-41.55～-37.08，P <0.000 01）。见图6。

图6 两组患者月经失血图评分森林图

2.4 发表偏倚评价

各结局指标纳入研究均不足10 项，选择Stata 12.0 进行Egger’s test。结局指标总有效率、CA125 纳入研究数不足，无法进行偏倚分析；结局指标VAS 评分（t=0.88，95%CI：-56.978 18～65.499 7，P=0.539）及PBAC 评分（t=-2.50，95%CI：-41.991 49～11.094 8，P=0.129）无明显发表偏倚，提示纳入的研究有较好的代表性。

3 讨论

中成药和西药的联合应用是中西医结合医学的重要临床治疗方式，越来越受到临床专家的重视[18]。单用西药或单用中成药各有其优势和局限性，但两者的合理配伍可以起到减毒增效、缩短疗程等作用[18-19]。桂枝茯苓丸全方药味少而效力专宏，但“丸者，缓也”，对于AM 症状较严重的患者而言，其短期治疗效果不理想。孕三烯酮可明显改善患者痛经及月经过多等临床症状，疗效确切且经济性强，但可伴有肝功异常等不良反应。现有研究显示，桂枝茯苓丸可增强孕三烯酮的疗效[20]，保护肝脏功能[21]。因此联合用药可综合两者的优势，改善劣势，达到事半功倍的效果。

本研究纳入在未进行中医辨证分型的前提下，应用桂枝茯苓丸联合孕三烯酮治疗AM 患者的多项RCT 研究，研究结果显示，桂枝茯苓丸联合孕三烯酮治疗AM 总有效率高于单用孕三烯酮，且能有效降低血清CA125、VEGF 水平，缩小子宫体积，改善痛经及经量过多的症状，减少不良反应发生。这提示在应用孕三烯酮治疗AM 的基础上，即便不进行中医辨证分型，常规联合应用桂枝茯苓丸，也可以达到提高临床疗效及降低不良反应发生率的效果，将来或可在更为严谨的辨病及辨证论治条件下进行桂枝茯苓丸相关的RCT 研究。

本研究存在一定局限性：①纳入的文献数量较少，质量一般，可能存在一定偏倚，将来需更多设计严谨的大样本、高质量、双盲的RCT；②远期随访有待完善。纳入文献均未提及是否进行远期随访，远期疗效尚不确切。AM 虽为妇科常见的良性疾病，但其具有类似恶性肿瘤的侵袭性行为，复发及加重的可能性较高[22-26]，也存在恶变的可能性[27]，因此治疗结束后的远期随访结果应当作为重要的结局指标之一。