二甲双胍降糖治疗2型糖尿病合并肺结核的临床特点

汪敏 邝浩斌 袁园 冯治宇 蔡晓婷 张宏吴迪 陈泽莹 黄显林 谭守勇

1呼吸疾病国家重点实验室，广州市胸科医院结核内科（广州 510095）；2广州市结核病防治所第二分所（广州 510320）

糖尿病与肺结核关系密切，两病合并是全球关注的主要健康问题。糖尿病使得活动性肺结核患病风险增加2 ～3 倍［1-2］，且血糖控制不佳对抗结核治疗产生不利影响，如延长痰培养阴转时间，导致治疗失败、复发、死亡等［3-4］。二甲双胍是糖尿病治疗的经典药物之一，有报道［5-6］指出二甲双胍可通过多种机制发生抗结核作用，作为结核病宿主定向治疗的候选药物，它可减少结核相关的炎症和肺损伤，受到了国内外学者的广泛关注［7］。其优点还包括广泛的使用经验，极低的低血糖风险、低成本，对预防和治疗结核病的可能有效性及对心血管疾病的有益影响等。但近期也有研究［8］证实二甲双胍对糖尿病患者的结核感染风险并没有显著影响。二甲双胍是否可以作为抗结核分枝杆菌感染的保护剂仍说法不一。二甲双胍治疗是否影响糖尿病患者首次确诊肺结核时的临床特征，目前报道不多。因此本研究以二甲双胍治疗史为基础，采用回顾性研究，对2 型糖尿病患者初始罹患肺结核时的临床特点进行分析，观察评估二甲双胍使用对肺结核患者继发感染、炎症标识物中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）及肺结核影像学的影响，期望为糖尿病合并肺结核患者制定合理的治疗策略提供部分的临床证据，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 采用回顾性研究方法，收集2013年1月至2018年1月首次在广州市胸科医院结核科住院治疗的2 型糖尿病合并初治菌阳性的肺结核患者临床资料。纳入标准：（1）既往有糖尿病病史，且符合2 型糖尿病诊断标准；（2）符合肺结核病诊断标准，首次诊断，痰培养阳性，且菌型鉴定为结核分枝杆菌复合群。排除标准：（1）全身性疾病较严重，如严重心血管系统、消化系统、神经系统、泌尿生殖系统、甲状腺疾病；（2）合并免疫缺陷性疾病；（3）合并脏器功能不全：如CKD3b 期及以上的肾功能不全，肌酐清除率＜45［mL/（min·1.73 m2）］；肝功能损害：转氨酶及胆红素≥正常值2 倍及以上；急性或慢性呼吸衰竭；（4）诊断肿瘤；（5）既往糖尿病用药史不详。共纳入955 例患者；其中男770 例，女185 例，年龄范围为15 ～93 岁。以首次确诊肺结核前3 个月有连续使用二甲双胍降糖治疗的患者为观察对象（MET 组），以同期首次确诊肺结核前3 个月未使用二甲双胍治疗的患者为对照组（N-MET 组）。其中MET 组为患者单用二甲双胍或二甲双胍联用了其他类口服药物或胰岛素降糖。二甲双胍使用日剂量为在0.5 ～1.5 g/d。N-MET 组为患者使用了除二甲双胍以外的降糖方案。收集研究对象就诊时的临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病程、糖化血红蛋白、外周血白细胞（WBC）计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、肺部病灶范围及有无合并空洞。纳入患者根据分组标准MET 组206 例，N-MET 组749 例。其中MET 组男164 例，女42 例，年龄（55.14 ± 11.94）岁；N-MET 组男606 例，女143 例，年龄（55.98 ± 12.56）岁。两组在性别比较上差异无统计学意义（χ2=0.174，P=0.677）；在年龄上比较差异无统计学意义（t=0.492，P=0.380）；在糖尿病病程比较上差异无统计学意义（z=-1.091，P=0.275）。两组HbA1c 水平差异无统计学意义（t= 0.544，P= 0.587）。两组HbA1c 控制达标率（HbA1c ＜7%）均较低，其中MET 组16.99%（35 例）达标，N-MET 组15.89%（119例）达标，两组比较差异无统计学意义（χ2= 0.145，P= 0.703）。

1.2 诊断标准继发感染 WBC 计数≥10 × 109/L，中性粒细胞≥75%，参考《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016年版）》诊断标准［9］。2 型糖尿病参照《中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）》；肺结核参照《WS288—2017 肺结核诊断》；结核病灶所占肺野数≥3，认为病灶广泛。合并有空洞，记录空洞发生。糖化血红蛋白（HbA1c ＜7%）认为控制达标。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件分析数据，计量资料以（）表示，组间差异的比较采用两独立样本t检验、秩和检验和方差分析；计数资料以例（%）表示，组间差异的比较采用χ2检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床观察指标的比较 （1）感染情况及WBC、NEU、NLR 水平的比较：继发感染发生率MET 组54.37%（112 例），N-MET 组52.87%（396例），差异无统计学意义（χ2= 0.146，P= 0.703）。两组WBC 绝对值差异无统计学意义（t= 0.968，P= 0.333），NEU 绝对值差异无统计学意义（t=0.788，P= 0.431），但NLR 水平差异有统计学意义，MET 组NLR 水平更低（t= 2.311，P= 0.021）。（2）病灶范围及空洞发生的比较：两组病灶范围广泛程度（肺部病灶所占肺野数≥3）及空洞发生率均较高。肺部病灶所占肺野数≥3，MET 组73.79%（152 例），N-MET 组为80.24%（601 例），两组比较差异有统计学意义（χ2= 4.035，P= 0.045）；肺部空洞发生率，MET 组63.11%患者合并空洞发生（130例），N-MET 组为70.63%（529 例），差异有统计学意义（χ2= 4.237，P= 0.039）。见表1。

表1 两组临床观察指标的比较Tab.1 Comparison of clinical observation indexes in the two groups ±s

表1 两组临床观察指标的比较Tab.1 Comparison of clinical observation indexes in the two groups ±s

观察指标感染［例（%）］有 无WBC 总数NEU 绝对值NLR 水平病灶所占肺野［例（%）］＜3≥3空洞［例（%）］有 无MET（206 例）112（54.37）94（45.63）8.906± 3.669 6.733± 3.473 5.486± 3.734 54（26.21）152（73.79）130（63.11）76（36.89）N-MET（749 例）396（52.87）353（47.13）8.659± 3.103 6.494± 3.957 6.265± 5.874 148（19.76）601（80.24）529（70.63）220（29.37）t/χ2值0.146 0.968 0.788 2.311 4.035 4.273 P 值0.703 0.333 0.431 0.021 0.045 0.039

2.2 HbA1c 控制达标与病灶范围及空洞发生的比较 所有纳入病患HbA1c 控制达标者（HbA1c ＜7%）合并空洞有55.19%（85例），而不达标者（HbA1c≥7%）71.66%（574 例），两组差异有统计学意义（χ2= 16.373，P＜0.001）；病灶广泛者HbA1c 控制达标和不达标分别占76.62%（118 例）和79.28%（635 例），两组差异无统计学意义（χ2= 0.545，P=0.460）。在MET 组病灶广泛程度与HbA1c 控制达标相关。HbA1c ＜7%者病灶所占肺野数≥3 有60%（21 例），而HbA1c ≥7%者有76.61%（131 例），两组差异有统计学意义（χ2= 4.143，P= 0.042）。肺部空洞发生率两组分别为51.43%（18 例）、65.50%（112 例），MET 组HbA1c ＜7%者空洞发生率低于未达标者，但两组比较差异无统计学意义（χ2= 2.470，P= 0.116）。见表2。

表2 HbA1c 达标与病灶范围及空洞比较Tab.2 Comparison of lung lesions and cavity in different HbA1c control groups 例（%）

3 讨论

糖尿病患者由于体内葡萄糖利用障碍、血糖浓度增高引发一系列糖脂代谢紊乱及不同程度酸中毒，可能导致单核巨噬细胞系统及T 淋巴细胞免疫功能减弱，而在感染结核菌后容易发展为活动性结核病。血糖能促进结核分枝杆菌的生长且更易耐药、更易复发。研究［10］证明血糖控制不佳对结核病治疗结果会产生不利影响，良好的血糖控制有利于结核病治疗的转归［11］。目前糖尿病患者血糖达标率不足50%［12］，高血糖带来的并发症及合并症是目前管理的难题。本研究提示955 例糖尿病患者中，在初次确诊肺结核时，仅154 例（占比16.13%）患者糖化血红蛋白控制达标（HbA1c＜7%），801 例患者HbA1c 比值在7%以上，二甲双胍治疗组及未使用二甲双胍组达标例数率分别仅有16.99%及15.89%，表明糖尿病肺结核患者大部分在近期几个月血糖控制较差，与LEUNG 等［13］研究结果一致。

2 型糖尿病患者常并发感染。持续高血糖和波动高血糖均可引起炎症指标升高［14］。有研究［15］表明糖尿病患者的免疫力低下，外周血中性粒细胞计数下降，导致呼吸道感染风险增加。肺结核亦是一种慢性感染性疾病，其发病往往与机体细胞免疫相关。由于其容易引起肺部结构性改变，气道排痰自洁能力下降，易引起其他病原体或条件性致病菌感染。大多数临床工作中常将白细胞计数、中性粒细胞数升高作为评判患者感染的重要指标，但对淋巴细胞减少缺乏敏感性。NLR 是近年来新出现的炎症标识物，检测廉价、方便且易于获取。NLR 水平不仅反映了非特异性炎症介质中性粒细胞和炎症保护或调节成分淋巴细胞的相对变化，而且与独立的炎症细胞计数相比，具有受各种生理病理状态的影响较小、稳定性较好、容易获得等特点。炎性反应与免疫功能互为因果，NLR 反映了免疫系统两个互补成分之间的平衡。本研究观察到研究对象中有53.19%的患者继发了感染，说明糖尿病合并肺结核时更容易继发感染导致炎症发生。二甲双胍治疗组和未使用二甲双胍组两组患者虽在继发感染上无明显差异，但在NLR 水平有明显差异，二甲双胍使用组NLR 水平更低，说明MET 可能通过调节机体炎症反应和免疫状态，进而有效地抑制MTB 的生长及减轻炎性损伤。近年来，已有研究发现二甲双胍除了具有降低血糖能力之外，还有抗氧化损伤及抗炎症的作用［16］。二甲双胍作为2 型糖尿治疗的一线药物，本身具有抗炎活性［17］，能够通过下调Th17 细胞的分化［18］，上调调节性T 细胞的功能。在炎症的上游信号调控途径中单磷酸AMPK 被认为是信号传导的主开关，二甲双胍的免疫调节作用其具体作用机制可能是二甲双胍通过在免疫细胞中激活AMPK 通路，降低NF-kB 抑制因子的磷酸化和降解，进而降低促炎症因子IL-1β 和TNF-α 的分泌，同时还可以抑制血管细胞黏附分子、E-选择素，细胞间黏附分子引发的炎症反应和细胞聚集［19］。不论感染MTB 与否，MET 均可以提高宿主肺组织中的免疫细胞水平［20］。因此二甲双胍的应用对控制感染更有利，应用二甲双胍治疗有利于对糖尿病合并肺结核机体慢性炎症的控制，利于肺结核的治疗。

糖尿病除了增加罹患活动性结核病的风险外，患结核病的严重程度也在增加，易造成空洞和病灶播散。结核分枝杆菌反复感染导致肺叶被广泛破坏，丧失功能［21］。本研究显示955 例T2DM 合并初治菌阳PTB 患者中，有753 例患者病灶≥3 肺野数，占比78.85%；有659 例患者合并有空洞，占比69.00%，提示2 型糖尿病合并肺结核病变影像学表现常侵犯多个肺野，且易形成空洞，与我院前期多项研究［22-23］及姚艳萍等［24］的研究结果一致。在本研究中糖尿病合并初治菌阳肺结核患者中使用二甲双胍组无论病灶严重程度或空洞情况均较未使用二甲双胍组轻，说明降糖药二甲双胍的使用能够减少肺结核合并2 型糖尿病患者结核病灶的发生率及结核空洞的发生，从而影响影像学结果。李青等［25］在二甲双胍对肺结核合并2 型糖尿病患者辅助治疗的横断面研究中也得出了相似结论，降糖药二甲双胍的使用能够减少结核病灶和空洞的出现，起到一定辅助抗结核的优势。文献报道其机制可能与二甲双胍的抗炎作用；增强细胞吞噬和细胞自噬，影响ROS 的产生，加强对MTB的杀灭作用有关［26］。

血糖水平与干酪样病变及空洞的形成密切相关，随着血糖的升高粒细胞吞噬能力及细胞免疫功能下降，肺部病变迅速进展且易溶解形成空洞。本研究提示HbA1c 达标（HbA1c ＜7%）组，空洞发生较未达标组少，差异有统计学意义，在二甲双胍使用组，HbA1c ＜7%者，病灶广泛程度较未达标者轻。提示糖尿病肺结核病变的严重性与血糖控制好坏密切相关。这与舒伟强等［27］研究结果一致。SONG 等［28］研究显示，血糖控制差的结核病患者肺部空洞更多。虽本文中二甲双胍组HbA1c 达标者空洞发生率较未达标者差异无统计学意义，但其空洞发生率仍较血糖控制差者低。说明血糖控制的好坏与肺结核病灶相关，更深一步的研究期待以后更大范围及更大样本量进行探讨。

本研究存在一定的局限性：第一，未对二甲双胍具体治疗的时间长短及剂量进行分层研究；第二，未对二甲双胍减轻炎症和肺损伤的机制进行更深一步实验探讨。综上所述，二甲双胍治疗糖尿病患者合并肺结核时，炎症标识物NLR 水平较低，病灶范围较少，空洞发生率较低，糖化血糖控制水平与并发肺结核时病灶的相关。本研究结果为临床工作中制定适宜的治疗策略提供一定参考。后续还需进一步进行前瞻性的随机对照研究、优化随访，进一步观察二甲双胍对肺结核的疗效的影响，探索其可能减少结核相关的炎症和肺损伤的机制，为提高糖尿病合并结核病患者的管理水平和治疗对策提供更多证据支持。