不良生活习惯对代谢相关脂肪性肝病肝纤维化进展的影响

王海斌 李晖 陈晓蕾 刘娜 严晓会 邹玉 李春梅吴长会 陈华仙 刘向 龚明 李全美

1云南大学附属医院（云南省第二人民医院、云南省眼科医院）感染性疾病科（昆明 650000）；2昆明市第一人民医院内分泌科（昆明 650000）

代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［1］，曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤［2-3］，以脂肪在肝细胞内过度沉积为主要病变特征［4］。MAFLD 呈全球流行趋势，是当前全球最常见的慢性肝脏疾病，普通成年人MAFLD 患病率为6.3%～45%［5］。随着肥胖（BMI ≥28 kg/m2）和代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）的流行，MAFLD已成为我国第一大慢性肝脏疾病和健康查体肝功能异常的首要病因，流行情况不容忽视。一项来自日本基于社区水平的报道，在饮食习惯不健康的患者中，MAFLD 的患病率明显增加［6］。针对亚洲人群的一项研究显示，不健康的生活和饮食方式是明确与MAFLD 发病相关的危险因素［7］。瞬时弹性成像（transient elastography，TE）作为一种比较成熟的无创检查而逐渐应用于临床，其操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出不同程度的肝纤维化或早期肝硬化［8］。本研究以FibroTouch 评估患者脂肪衰减及肝硬度，采用多因素二分类logistic 回归分析方法，探讨肥胖及不良生活习惯对MAFLD 患者肝纤维化进展的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年7月至2018年7月于云南大学附属医院行FibroTouch 的就诊者进行横断面分析，根据FibroTouch 所检测CAP 值将就诊者分为健康对照组（n= 1 731）及MAFLD 组（n= 410），再根据FibroTouch 所检测LSM 值将MAFLD 组患者分为无或轻度肝纤维化组（n=262）及进展性肝纤维化组（n=148）。NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［9］。MAFLD 诊断符合《代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识》［10］。排除标准：（1）年龄＜18 周岁；（2）肝功能：谷草转氨酶（aspertate aminotransferase，AST）＞40 U/L、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞50 U/L及总胆红素（total bilirubin，TBil）＞21 μmol/L者；（3）合并HAV、HBV、HCV、HDV、HEV 和（或）HIV 感染者；（4）酒精性肝病患者（参照2018年版《酒精性肝病防治指南》）；（5）自身免疫性肝病患者（参照2011年版《自身免疫性肝病诊断和治疗指南》）；（6）药物性肝损伤患者（参照2021 APASL共识指南：药物性肝损伤）；（7）肝硬化及遗传代谢性肝病患者；（8）合并妊娠和（或）肝脏占位性病变者；（9）合并糖尿病（diabetes mellitus，DM）、高血压病和（或）心血管系统疾病者。

1.2 实施方法

1.2.1 肝脏瞬时弹性成像 检查仪器为无锡海斯凯尔医学技术有限公司研制的FibroTouch 系列超声诊断仪，LSM 检测单位为Kpa、CAP 检测单位为db/m；由操作经验≥1 000 次的固定操作者按照使用FibroTouch 相关规范培训实际要求进行。排除标准：（1）参考研究对象排除标准；（2）检测部位存在明显瘢痕组织者；（3）无法较好配合检测体位者。

1.2.2 不良生活习惯定义 （1）不进食早餐：每周不进食早餐的次数≥4 d；（2）晚睡：每周入睡时间晚于23 时的次数≥4 d；（3）点外卖：每周点外卖天数≥4 d，每天点外卖次数≥1 次；（4）久坐：清醒状态下每天坐姿的累计时间≥6 h，和（或）每次坐姿1.5 h 以上，每周≥4 d。

1.2.3 研究因素 性别、年龄、BMI、肝纤维化及肝硬化（进展性肝纤维化定义［11］：LSM ≥9.8 Kpa）、CAP、不良生活习惯（不进食早餐、晚睡、点外卖、久坐）。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。计量数据分布模式采用Kolmogorov-Smirnov test 和P-P 图进行判断，符合正态分布的变量表示为均数±标准差，两组间比较采用独立样本t检验，率的比较采用χ2检验；相关性采用Spearman 分析；多因素二分类logistic 回归分析采用Enter 法得出危险因素及OR值；P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 根据FibroTouch 所检测CAP值将就诊者分为健康对照组（n=1 731）及MAFLD组（n= 410），再根据FibroTouch 所检测LSM 值将MAFLD 组患者分为无或轻度肝纤维化组（n=262）及进展性肝纤维化组（n= 148）。健康对照组及MAFLD 组间性别、LSM、BMI 差异均有统计学意义（P＜0.05）；无或轻度肝纤维化组及进展性肝纤维化组间年龄、CAP、BMI、不良生活习惯差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1、2。

表1 基线指标比较Tab.1 Comparison of baseline indicators

2.2 年龄、CAP、BMI 与LSM 的相关性分析MAFLD 组中年龄、BMI 与LSM 间存在明显正相关性（P＜0.001），见表3。

表3 研究因素与LSM 相关性分析Tab.3 Correlation analysis between research factors and LSM

2.3 二分类logistic 回归分析 对性别、年龄、BMI、不良生活习惯等研究因素进行赋值见表4。采用Enter 法分析出BMI、不良生活习惯是MAFLD患者肝纤维化进展的独立影响因素（P＜0.05），见表5。

表4 研究因素赋值Tab.4 Assignment of research factors

表5 二分类logistic 回归分析结果Tab.5 Results of logistic regression analysis

表2 基线指标比较Tab.2 Comparison of baseline indicators例（%）

3 讨论

由于城市化及老龄化，伴随而来的则是肥胖、血脂异常、DM 和MetS 等问题，MAFLD 患病率亦随之逐年增长，新发人数比例约为4%，且以东部、南部城市较为集中［12-13］。北京大学魏来教授利用Markov 模型预测2016年-2030年所有国家的MAFLD 患病率将出现中等程度的增长（0 ～30%），预测我国MAFLD 患者将从2016年的246.33 万人增长到2030年的314.58 万人。

前瞻性的队列研究发现，MAFLD 患者预期寿命缩短，其中恶性肿瘤、心血管疾病和肝硬化等为主要的死亡原因。本研究发现，肥胖、不良生活习惯等危险因素增加了MAFLD 患者肝纤维化进展的风险。而有研究报道，MAFLD 所致肝脏高纤维化与所有癌症和肝癌的发生密切相关［14-15］，且肝纤维化进展至F2 期以后，肝病患者的死亡风险将增加50 ～80 倍［16-17］。

如何早期评估MAFLD 患者肝纤维化程度以尽早给予干预已成为治疗该病面临的关键问题之一。目前，肝活组织检查仍是评估肝脏纤维化程度的金标准，但从其检查费用、穿刺风险等方面考虑，该检查不适合作为评估MAFLD 患者肝纤维化程度的一种普遍意义上的诊断工具。早年有研究［18］利用年龄、BMI、空腹血糖受损（IFG）、AST/ALT 比值、血小板（PLT）及血清白蛋白（ALB）6 个常规变量创建了NAFLD 患者肝纤维化评分系统（NFS），但其缺点为对早-中期肝纤维化不敏感。《2016年英国国家卫生与临床优化研究所非酒精性脂肪性肝病的评估和管理指南》中提出可根据血清透明质酸、Ⅲ型胶原、基质金属蛋白酶组织抑制剂1（TMP1）的数值，经由公式计算后可用于评估进展性肝纤维化［19］，但目前其在我国医院中开展仍不成熟。

目前，国内外对MAFLD 的研究多集中于血糖、胰岛素水平、血脂、肝功等生化指标的分析上，对于不良生活习惯在肝纤维化进展中的影响研究较少，甚至国内外文献没有标准的对不良生活习惯类别及层级的定义。本研究则以FibroTouch检测的LSM 为分组标准，将纳入的410 例MAFLD患者分为无或轻度肝纤维化组（LSM ＜9.5 Kpa）及进展性肝纤维化组（LSM ≥9.5 Kpa），对其性别、年龄、BMI、不良生活习惯（不进食早餐、晚睡、点外卖、久坐）等进行二分类回归分析，发现BMI、不良生活习惯是MAFLD 患者肝纤维化进展的独立危险因素。

有研究强调提出，MAFLD 在亚洲乃至全球的流行情况很有可能被严重低估［20］。因此，开展更好的检测方法和评分系统以用于筛查MAFLD及预测肝脏纤维化进展为当前亟待解决的问题，有待多领域合作研究。而本研究结果为建立MAFLD 患者肝纤维化评估提供了一定的理论支持，亦为不良生活习惯的标准化定义提供一定的基础参考。