磷酸肌酸钠对STEMI患者急诊PCI术后的心肌保护作用及对血清PTX-3和OPN表达的影响

刘黎洁， 黄玲芳， 张亚静， 李贵龙， 王计亮

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction， STEMI)属于心血管疾病中的一种危重疾病，有起病急、病死率极高、预后差等特征[1]。经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention， PCI)能够通过开通相关梗死血管而改善心肌血流灌注水平，进而减轻心肌梗死程度，已广泛用于急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)的治疗，特别是STEMI[2]。

磷酸肌酸钠(creatine phosphate sodium， 英文简称CP)属于机体的一种关键能量供应源，其通过为ATP补充能量进而供应细胞代谢过程所需要的能量[3]。近来多项国内外临床研究[4]证实，在溶栓基础上联合应用CP治疗AMI，有助于减轻心肌损伤程度，改善患者预后，但其对STEMI患者行PCI术后是否有心肌保护和改善预后作用尚未见详细报道。在STEMI发生、发展过程中常伴随炎症反应，超敏C-反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)、正五聚蛋白(pentraxin 3， PTX-3)均属于正五聚蛋白超家族中的重要成员，主要表达于粥样病变内血管内皮细胞，均属于机体发生炎症反应时的关键急性时相蛋白，与冠状动脉斑块的炎症反应关系密切[5]。骨桥蛋白(osteopontin， OPN)是有多种生物学功能的一种磷酸化糖蛋白，粥样硬化斑块内的平滑肌细胞、内皮及巨噬细胞均有合成OPN功能，从而发挥巨噬细胞趋化作用及血管平滑肌细胞迁移、增殖促进作用，与PCI术后再狭窄的发生关系紧密[6]。本研究将探讨应用CP对急诊PCI术后STEMI患者的心肌保护作用及其对血清PTX-3、OPN表达的影响，以期为该治疗方案临床应用提供理论支持。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取邢台市第三医院2017年1月1日至2020年6月30日收治的132例急诊行PCI术的STEMI患者为研究对象，随机分为观察组和对照组(每组各66例)。两组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，且所有患者均签署知情同意书，本研究获得刑台市第三医院伦理委员会批准(批件号：2019-KY-27)。

1.1.1 纳入标准 (1)所有患者均诊断为STEMI，诊断标准[7]：①存在缺血性胸痛症状，且疼痛时间>10 min；可向颈部、左上臂、背部、下颌及肩部放射，舌下含服硝酸甘油难以全部缓解；②心电图检查结果表明ST段呈弓背向上抬高，R波降低，可伴或不伴有病理性Q波；③血清心肌损伤标志物 CK-MB、cTnT超出正常范围。(2)均属于首次STEMI发作，且参与研究前未接受任何相关抗凝或溶栓治疗。(3)自愿参与研究且签署知情同意书。(4)对治疗药物无过敏史。

1.1.2 排除标准 ①有AMI病史者；②伴有心源性休克或严重左心功能不全者；③患有恶性肿瘤、严重精神疾病、代谢疾病，以及心肝肾肺功能不全、脑卒中、内脏出血者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤存在PCI禁忌证或对手术无法耐受者。

1.2治疗方法

1.2.1 所有患者入组后通过绿色通道行急诊PCI术，术前口服阿司匹林300 mg、阿托伐他汀钙40 mg及氯吡格雷600 mg；于动脉鞘管注射肝素(初始剂量为80 U/kg)手术过程中每隔1 h补加1000 U，随后行冠状动脉造影和PCI术。PCI术中若患者血压低于90/60 mm Hg或较术前血压下降超过30 mm Hg，需立即静脉泵注入多巴胺。术后6 h开始至术后7 d，每12 h皮下注射4200 U肝素钠；术后服用氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d，治疗7 d。同时针对并发症给予降压、常规降糖药物控制血糖、采用他汀类药物降脂治疗等针对性治疗措施，无禁忌证的患者在24 h后常规口服β-受体阻滞剂、硝酸酯类药物及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗。

1.2.2 观察组在此治疗基础上，在PCI术前给予静脉滴注1000 mg 9% CP(厂家：河北天成药业股份有限公司(国药准字H20084021，批号：201612021)，具体方法为将CP加入至100 mL 0.9%生理盐水中滴注，且45 min内滴注完毕)，并在PCI术后按照以上剂量继续给予CP滴注(1次/d)，连续给药7 d。

1.3超声心动图检查 所有STEMI患者均于治疗前后采用彩色多普勒超声诊断仪(飞利浦，型号：iE33)进行超声心动图检查，探头频率设置为2.5～5.0 MHz。患者保持左侧卧位，使用探头二维常规测量左室收缩末期容积指数(LVESVI)、左室舒张末期容积指数(LVEDVI)、左室射血分数(LVEF)、左心室质量指数(LVEMI)。

1.4观察指标及评价标准

1.4.1 超声参数 两组患者治疗前、术后30 d常规心脏超声检测LVEDV、LVESV、LVMI及LVEF等。

1.4.2 血清NT-proBNP、hs-CRP、PTX-3和OPN 治疗前后空腹采静脉血4 mL，静置1 h，使用高速离心机(厂家：美国贝克曼库尔特)15 000 r/min离心15 min，分离血清后，使用FX-6MG酶联免疫光谱分析仪测定血清NT-proBNP、hs-CRP、PTX-3和OPN水平(试剂盒购自北京索莱宝科技有限公司)，上述所有操作过程均参照说明书进行。

1.4.3 心肌损伤标志物 分别于治疗前后采用免疫荧光法、化学发光法测定CK-MB、cTnT和hs-CRP水平。

1.4.4 PCI术后30 d的出血事件及MACE发生情况 MACE包括患者再发心肌梗死或心绞痛、心力衰竭及死亡等；出血事件主要包括大便隐血、痔疮出血、鼻出血、牙龈出血及皮下瘀斑等。

2 结果

2.1一般资料 两组STEMI患者性别、年龄、吸烟饮酒史、血管病变情况及实验室检查指标等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组STEMI患者临床资料比较

2.2治疗前及PCI术后30 d常规心脏超声参数及NT-proBNP水平 两组患者治疗前LVESVI、LVEDVI、LVMI及NT-proBNP水平差异均无统计学意义(P>0.05)；术后30 d，观察组LVESVI、LVEDVI、LVMI及NT-proBNP水平较治疗前和对照组均明显下降(P<0.05)，LVEF水平明显升高(P<0.05)。见表2。

表2 两组STEMI患者治疗前、PCI术后30 d常规心脏超声参数及NT-proBNP比较

2.3心肌损伤标志物、炎症因子 两组患者治疗前心肌损伤标志物及炎症因子hs-CRP水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者CK-MB、cTnT及hs-CRP水平明显下降(P<0.05)，且观察组下降程度优于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组STEMI患者心肌损伤标志物及炎症因子比较

2.4血清PTX-3及OPN水平 两组患者治疗前PTX-3及OPN水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血清PTX-3及OPN水平明显下降(P<0.05)，且观察组下降程度优于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组STEMI患者血清PTX-3及OPN表达水平比较

2.5PCI术后30 d MACE和出血事件发生情况 两组患者术后30 d内均未出现心源性死亡，观察组MACE总发生率4.55%(3/66)低于对照组16.67%(11/66)，出血事件发生率9.09%(6/66)低于对照组24.24%(16/66)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组STEMI患者PCI术后30 d MACE和出血事件发生情况比较[n(%)]

3 讨论

目前临床上治疗AMI的有效方法是溶栓治疗及PCI术，特别是急诊PCI术对重建AMI患者冠状动脉灌注有重要作用。但PCI术中粥样硬化斑块及血栓发生破裂可能会对患者的心肌毛细血管产生堵塞，术后仍会出现再发心肌梗死、血栓和心力衰竭等并发症的风险，因此，临床上常在患者PCI围术期采取抗血小板和抗炎治疗[8]。另外，PCI术常会对患者的心肌造成一定程度的损伤，主要表现为心肌损伤标志物(CK-MB、cTnT)水平明显升高，因此，降低患者心肌损伤及改善心肌功能逐渐成为PCI术后治疗的重点研究方向[9]。

CP是机体细胞中ATP的一种重要储存和转运形式，对保持心肌细胞的高能磷酸水平有重要积极意义。当心肌细胞损伤时心肌细胞的有氧能量代谢过程发生异常，心肌细胞会消耗掉大量ATP，进而导致心肌细胞凋亡[10]。CP可以转为ATP为细胞提供能量供应，不仅保护了心肌细胞线粒体结构的完整性，还能有效地维持正常氧化磷酸化水平，对于心肌细胞凋亡过程有重要抑制作用，因此，维持细胞的高能磷酸化合物水平是防止细胞凋亡的重要前提[11]。陈仙芳等[12]研究表明，CP能够通过直接提供能量供给、保护线粒体和心肌细胞离子通道等机制发挥心肌保护功能。

本研究结果显示，患者在PCI围术期和术后使用CP后，CK-MB、cTnT及hs-CRP水平明显下降(P<0.05)，提示CP的应用可以有效改善患者心肌损伤程度，降低炎症反应。结合文献研究结果，分析CP的心肌保护作用机制可能是：①外源性CP能够提供心肌细胞所需的ATP，缓解心肌缺血期间ATP大量降解情况；②CP能够有效改善心肌细胞内钙聚集程度，且CP的能量供应能够使Ca2+重新均匀分布，从而有效避免大量Ca2+激活造成的心肌缺血后再灌注及大量氧自由基的生成，进而降低心肌的过氧化损害程度；③CP能够恢复Ca2+-ATP酶活性，保持心肌的传导性、兴奋性及收缩性；④保护心肌细胞膜，增加心肌膜电位稳定性。

另外，本研究结果还显示，观察组治疗后LVESVI、LVEDVI、LVMI和NT-pro BNP水平均得到明显改善(P<0.05)；观察组治疗后30 d的MACE总发生率及出血事件发生率均明显低于对照组(P<0.05)。提示患者经CP治疗后的心功能改善显著，可能也与CP改善了缺血心肌的能量代谢，从而促进心功能的恢复，改善患者近期预后有关[13-15]。

PCI术后再狭窄是影响STEMI预后转归的关键因素，OPN是与PCI术后再狭窄形成有关的一种重要血清因子。正常生理情况下，OPN在血清中的表达量较低，当机体发生缺血、缺氧及强烈急性应激下呈显著高表达，且研究证实，表皮细胞生长因子及血管紧张素-Ⅱ等可以对OPN的表达发挥调节作用[16]。赵士娇等[17]研究表明，OPN在动脉粥样硬化斑块中的多种细胞中均呈现高表达，提示OPN与冠状动脉粥样硬化的形成、PCI术后再狭窄及血管重构等病理过程存在重要联系。

PTX-3作为与机体炎症反应密切相关的一种炎性因子，主要表达于粥样病变血管的内皮细胞上，有研究[18-19]表明，PTX-3能特异性反映血管炎症情况，对冠状动脉斑块形成及斑块结构有重要预测价值，且与心血管疾病患者的近远期预后相关。本研究显示，治疗后30 d，观察组患者PTX-3和OPN水平相较于治疗前和对照组明显下降(P<0.05)，提示CP的应用有一定的抗炎作用。

综上所述，CP可降低STEMI患者PCI术后血清PTX-3及OPN水平，改善心肌能量代谢和炎症反应，进而发挥心肌细胞保护作用及改善患者心功能，减少术后MACE发生风险。