血清Dickkopf-1、血管内皮生长因子水平对非小细胞肺癌的诊断效能及与患者临床特征的关系
2022-10-17聂凤英焦晓宁王伟
聂凤英,焦晓宁,王伟
1 濮阳市中医医院检验科,河南 濮阳 457000
2 河南省胸科医院检验科,郑州 450000
非小细胞肺癌(non-small cell lung carcer, NSCLC)是常见的肺癌类型,因该病早期无特异性临床症状,超过70%的患者确诊时病情已进展至中晚期,术后复发和转移风险随病情进展逐渐升高,总生存率也逐渐降至20%,严重威胁患者的生命健康[1]。早期诊断NSCLC,明确疾病严重程度及转移情况,并采取合适的措施有效控制,才能进一步提高治疗效果,从而改善患者的预后[2]。目前,临床主要通过检测血清肿瘤标志物诊断NSCLC,但血清肿瘤标志物检测存在灵敏度、特异度低等不足,在NSCLC的早期诊断中的效果不明显[3]。因此,找到理想的NSCLC诊断、疗效和预后评估的指标成为临床研究的重点。血清Dickkopf-1(DKK1)为DKK家族成员之一,是临床近年来发现的一种抑癌基因,可直接参与肿瘤的发生、发展过程[4]。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是促肿瘤血管生成的因子之一,目前已有大量研究证实,VEGF与肿瘤的发生、发展、转移和新生血管生成有关[5]。基于此,本研究探讨血清DKK1、VEGF水平对NSCLC的诊断效能及与患者临床特征的关系,现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2019年10月至2021年10月濮阳市中医医院收治的NSCLC患者。纳入标准:①符合《中国临床肿瘤学会(CSCO):非小细胞肺癌诊疗指南2020》[6]中关于NSCLC的诊断标准;②经病理学检查证实为NSCLC;③TNM分期为Ⅰ~Ⅳ期;④临床资料完整。排除标准:①合并其他恶性肿瘤;②合并免疫性或代谢性疾病;③因严重精神疾病存在认知功能障碍。根据纳入和排除标准,本研究共纳入136例NSCLC患者作为观察组,其中男70例,女66例;年龄26~86岁,平均(53.87±5.34)岁;TNM分期:Ⅰ期42例,Ⅱ期38例,Ⅲ期36例,Ⅳ期20例;病理类型:鳞状细胞癌60例,腺癌64例,腺鳞癌12例;分化程度:低分化50例,中分化42例,高分化44例。另选取同期濮阳市中医医院收治的100例肺部结节患者作为对照组,其中男52例,女48例;年龄25~87岁,平均(54.12±5.13)岁。两组患者性别、年龄比较,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过,所有患者均知情同意并签署知情同意书。
1.2 检测方法
抽取两组患者空腹肘静脉血5 ml,静置30 min后3000 r/min离心15 min,取上清液后-70℃保存待检,采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测DKK1和VEGF水平,操作步骤严格遵守试剂盒说明书。DKK1水平>119.56 pg/L判定为阳性,VEGF水平>142 pg/ml判定为阳性。
1.3 统计学方法
采用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计分析,正态分布计量资料以均数±标准差(±s)表示,组间比较采用两独立样本t检验,组内比较采用配对t检验;计数资料以例数和率(%)表示,组间比较采用χ2检验;绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve,AUC),评估血清DKK1、VEGF单独及联合检测对NSCLC的诊断效能;以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清DKK1、VEGF阳性表达情况的比较
观察组患者血清DKK1、VEGF阳性表达率均明显高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01)。(表1)
表1 两组患者血清DKK1、VEGF阳性表达情况的比较[n(%)]
2.2 血清DKK1、VEGF单独及联合检测对NSCLC的诊断效能
血清DKK1+VEGF检测诊断NSCLC的AUC为0.832(95%CI:0.289~0.846),此时的灵敏度、特异度分别为98.21%、91.67%。(表2)
表2 血清DKK1、VEGF单独及联合检测对NSCLC的诊断效能
2.3 不同临床特征NSCLC患者血清DKK1、VEGF阳性表达情况的比较
不同性别、年龄、病理类型、肿瘤直径NSCLC患者血清DKK1、VEGF阳性表达率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。分化程度为低分化、TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、有淋巴结转移、有骨转移的NSCLC患者血清DKK1、VEGF阳性表达率分别明显高于分化程度为中高分化、TNM分期为Ⅰ~Ⅱ期、无淋巴结转移和无骨转移患者,差异均有统计学意义(P<0.01)。(表3)
表3 不同临床特征NSCLC患者血清DKK1、VEGF阳性表达情况的比较(n=136)
3 讨论
中晚期NSCLC患者的5年生存率随着病情进展而降低,这可能是因为中晚期NSCLC已出现侵袭转移,而肿瘤的侵袭转移主要由多种抑癌基因和致癌基因共同参与调控[7]。因此,寻找预测NSCLC侵袭转移的分子标志物,明确NSCLC的发生、发展和转移机制,可有效抑制疾病进展,提高生存率。但癌胚抗原、细胞角质蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)等血清肿瘤标志物预测NSCLC发生、发展和转移的灵敏度和特异度均低于80%,预测结果可信度较低,无法满足临床需求[8-9]。
研究认为,肿瘤的生长对血管存在依赖性,VEGF作为促新生血管生成的细胞因子之一,逐渐成为临床研究的热点[10-11]。也有研究认为,DKK1在肺癌中高表达,有望为肺癌早期诊断、治疗及预后的预测提供参考[12-13]。本研究结果显示,观察组患者血清DKK1、VEGF阳性表达率均明显高于对照组,提示血清DKK1、VEGF阳性表达与NSCLC的发生存在一定关联。与黄丽珍等[14]的研究结果一致,该研究显示,NSCLC患者血清VEGF水平明显高于肺部良性疾病患者,表明NSCLC的发生与新生血管生成有关。这可能是因为,VEGF可刺激血管内皮细胞增殖和移行,促进血管内皮细胞有丝分裂和转移,重塑细胞外基质,增加血管通透性,促使大量肿瘤血管新生,加速肿瘤的发生发展[15-16]。DKK1作为分泌型糖蛋白,可阻断WNT/β-catenin信号转导通路,调控细胞分化、增殖和迁移过程,促使肿瘤细胞迅速增殖[17-18]。
此外,TNM分期、分化程度、淋巴结转移和骨转移情况等均与肿瘤进展密切相关,TNM分期越高、分化程度越低,肿瘤进展的越快,随之出现淋巴结转移或骨转移,而肿瘤进展过程中常会分泌大量的细胞因子和促血管生成因子,导致肿瘤细胞异常增殖,且DKK1对WNT/β-catenin信号通路的阻断可直接参与肿瘤细胞增殖和侵袭过程,因此NSCLC患者分期越高、分化程度越低、存在淋巴结转移和骨转移等,均会导致血清DKK1、VEGF异常表达。本研究结果显示,分化程度为低分化、TNM分期为Ⅲ~Ⅳ期、有淋巴结转移、有骨转移的NSCLC患者血清DKK1、VEGF阳性表达率分别明显高于分化程度为中高分化、TNM分期为Ⅰ~Ⅱ期、无淋巴结转移和无骨转移患者。与李银鹏等[19]、王林辉等[20]的研究结果相似,李银鹏等[19]研究发现,不同TNM分期、淋巴结转移和骨转移情况肺癌患者血清DKK1水平存在差异。王林辉等[20]研究发现,不同分化程度、淋巴结转移、器官转移和临床分期NSCLC患者的血清VEGF水平存在显著差异。表明血清DKK1、VEGF水平与NSCLC严重程度、器官转移情况密切相关,可通过检测血清DKK1、VEGF水平对NSCLC患者的预后进行评估。但叶飒等[21]的研究发现,NSCLC高分化和中低分化患者的血清VEGF水平无明显差异,与本研究结果相反,这可能与本研究纳入的样本量较少有关。
目前临床对DKK1+VEGF联合检测对NSCLC诊断价值的研究较少,本研究结果发现,血清DKK1+VEGF检测 诊 断NSCLC的AUC为0.832(95%CI:0.289~0.846),此时的灵敏度、特异度分别为98.21%、91.67%,高于二者单独检测。提示血清DKK1、VEGF联合检测对NSCLC的诊断价值较高,可在一定程度上提高诊断准确度,在早期NSCLC中发挥十分重要的作用。
本研究尚存在一些不足,如样本量较少,且为单中心回顾性研究。建议后续开展大样本量、多中心的前瞻性研究,进一步验证本研究结果。
综上所述,NSCLC患者血清DKK1、VEGF的阳性表达率较高,且与NSCLC患者临床分期、分化程度、淋巴结转移情况和骨转移情况有关,血清DKK1、VEGF联合检测对NSCLC患者的诊断价值较高。