甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗小儿急性淋巴细胞白血病的近远期疗效

李红，李洋，曹鸿鑫

榆林市第二医院1药剂科，2药学部，3肿瘤科，陕西 榆林 719000

急性淋巴细胞白血病属于恶性血液系统疾病，占白血病的70%以上，多见于儿童[1]。有研究认为，急性淋巴细胞白血病是淋巴细胞的B系细胞、T系细胞在骨髓里异常增生所致，主要表现为白细胞增高，全身严重骨痛；具有肿瘤负荷高、髓外浸润明显及病情进展较快等特点，若不及时采取有效的治疗，可危及生命安全，因此早期明确诊断并采取安全有效的治疗方案是提高急性淋巴细胞白血病患者生存率的关键[2-3]。近年来，随着药理学研究的不断深入，多种治疗方案逐渐被应用于临床，包括长春地辛、地塞米松、培门冬酶、去甲氧柔红霉素等。随着新型抗白血病药物的研发及新化疗方案和治疗方法的不断改进，有研究认为，联合化疗是白血病的主要治疗手段，而在各种化疗方案中，辅助化疗药物的选择对提高疗效和保证用药安全至关重要[4]。因此，本研究探讨甲磺酸伊马替尼联合长春地辛+地塞米松+培门冬酶+去甲氧柔红霉素（VDLD）方案治疗小儿急性淋巴细胞白血病的近远期疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年2月至2016年5月榆林市第二医院收治的急性淋巴细胞白血病患儿。纳入标准：①符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）》[5]中关于急性淋巴细胞白血病的诊断标准；②临床资料完整。排除标准：①合并严重脏器病变或其他恶性肿瘤；②合并精神障碍，无法正常沟通交流。依据纳入和排除标准，本研究共纳入77例急性淋巴细胞白血病患儿，依据治疗药物的不同分为联合组（n=40）和对照组（n=37），联合组患儿给予甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗，对照组患儿给予VDLD方案治疗。联合组中，男23例，女17例；年龄2~10岁，平均（6.92±1.49）岁。对照组中，男20例，女17例；年龄2~12岁，平均（7.15±1.38）岁。两组患儿性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患儿家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组给予VDLD方案治疗：第8、15、22、29天，长春地辛3 mg/（m2·d）静脉推注；第8~28天地塞米松6 mg/（m2·d）分3次口服，第29~35天逐渐减少至停药；第8、22天，培门冬酶2000 U/（m2·d）肌内注射；第8、15、22、29天，去甲氧柔红霉素25 mg/（m2·d）静脉滴注。联合组给予甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗：VDLD方案用量及给药方案与对照组相同；甲磺酸伊马替尼0.6 g，每天1次。30天为1个疗程，两组患儿均治疗2个疗程。

1.3 观察指标

①依据《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第四次修订）》[6]评估两组患儿的近期疗效：完全缓解，临床症状、免疫功能水平恢复正常；部分缓解，临床症状减轻，免疫功能水平较治疗前有所改善；无效，临床症状或免疫功能水平无变化或恶化。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前后，抽取两组患儿清晨空腹静脉血3 ml静置30 min，3000 r/min离心10 min后分离血清，低温保存待检。采用FACSCAIibur型流式细胞仪检测两组患儿T淋巴细胞亚群水平，包括CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。③比较两组患儿治疗期间的不良反应发生情况，包括骨髓抑制、感染、口腔溃疡等。④患儿出院后采用到院复查、电话随访的方式进行为期5年的随访，观察并比较两组患儿的预后生存情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

联合组患儿的治疗总有效率为92.50%（37/40），高于对照组患儿的75.68%（28/37），差异有统计学意义（χ2=4.136，P=0.042）。（表1）

表1 两组患儿的近期疗效[n（%）]

2.2 T淋巴细胞亚群水平的比较

治疗前，两组患儿CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患儿CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前，且联合组患儿CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患儿T淋巴细胞亚群水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

联合组患儿不良反应总发生率为15.00%（6/40），与对照组患儿的10.81%（4/37）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患儿的不良反应发生情况[n（%）]

2.4 远期预后的比较

两组患儿1、3年生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），联合组患儿5年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 两组患儿1、3、5年生存情况的比较[n（%）]

3 讨论

目前，急性淋巴细胞白血病的致病原因尚未完全清楚，但有研究认为，急性淋巴细胞白血病与患儿身体发育不完善，免疫功能低下，对病毒、药物、环境等各方面的刺激反应强烈有关，上述因素可导致白细胞防御机制失效从而引发白血病[7-9]。有研究认为，急性淋巴细胞白血病是由B系或T系淋巴祖细胞恶变、骨髓细胞增生异常、正常造血功能受到抑制、出现原始细胞侵入髓外组织等引起的综合性病变[10-11]。若未及时有效治疗，白血病会迅速恶化，严重威胁患儿的生命安全。

化疗是急性淋巴细胞白血病最常用的治疗方法，可通过多种药物联合治疗来降低白血病对中枢神经系统的髓外浸润，以缓解病情。但多种化疗药物联合应用易引起严重不良反应，影响临床治疗效果[12]。因此有学者认为临床应密切关注并积极探索、优化急性淋巴细胞白血病治疗方案[13]。张健等[14]认为，甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案可显著提高急性淋巴细胞白血病患儿的近远期临床疗效，安全性较佳，可作为临床治疗急性淋巴细胞白血病患儿的首选方案。吕秀丽和段小红[15]也认为，甲磺酸伊马替尼配合VDLD方案可提高急性淋巴细胞白血病患儿的临床疗效，可改善患儿的远期预后，且安全性较高。

VDLD方案包括长春地辛、地塞米松、培门冬酶和去甲氧柔红霉素4种药物。长春地辛对细胞周期M期具有特异性作用，可阻止细胞有丝分裂，抑制肿瘤细胞生长、增殖；还可抑制机体端粒酶反转录酶的活性，减慢肿瘤细胞生长速度。地塞米松具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等多种作用，能够抑制细胞增殖及其介导的免疫反应，发挥抗肿瘤作用。培门冬酶可减弱人体免疫系统的识别能力，避免因免疫过度导致的超敏反应，进一步保护机体。去甲氧柔红霉素能更快、更易穿透细胞膜，使白血病细胞DNA断裂的片段更小，从而对白血病细胞具有更强的杀伤力[16-18]。本研究探讨甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗急性淋巴细胞白血病患儿的临床疗效，结果发现，联合组患儿治疗总有效率、T淋巴细胞亚群水平变化情况、5年生存率均优于对照组，与陈书平等[19]的研究结果相似。这主要是因为甲磺酸伊马替尼作为腺苷三磷酸激酶的竞争性抑制剂，可在细胞水平上抑制细胞增殖并诱导其凋亡，发挥更佳的治疗作用[20]。本研究结果显示，两组患儿的不良反应发生情况无明显差异，表明甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗急性淋巴细胞白血病患儿的安全性较高。

综上所述，甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗急性淋巴细胞白血病的临床疗效较好，可改善T淋巴细胞亚群水平和远期预后，且安全性较高。