不同时长的FOLFOX辅助化疗方案治疗高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者的疗效及预后分析

刘秋月，黄德峰，李利安

漯河市中心医院消化内科，河南 漯河 462000

结肠癌是临床中常见的恶性肿瘤，发病率仅次于肺癌与胃癌，其发病年龄逐渐年轻化[1]。结肠癌确切的发病机制尚未明确，研究认为，结肠癌的发生与不良生活习惯有关，近年来中国结肠癌患者的比例逐年上升，受认知水平等条件限制，很多患者确诊时已发展至中晚期，增加了治疗难度，患者病死率较高[2]。现阶段，临床中主要通过外科手术治疗结肠癌，然而手术无法彻底清除病灶，术后复发的可能性较高，需引起进一步的关注。临床研究发现，全身辅助化疗清除微小病灶有助于提高治疗效果，延长患者的无病生存期，改善不良预后[3-7]。目前奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOX）方案是结肠癌术后辅助化疗的常用方案，在结肠癌的临床治疗中具有较好的疗效[8]。本研究比较高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌术后患者接受3个月和6个月FOLFOX辅助化疗方案的疗效和预后，以指导临床选择更优的方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年4月至2017年4月于漯河市中心医院接受治疗的高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌术后患者的病历资料。纳入标准：①经病理检查确诊为高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌；②接受手术治疗和辅助化疗；③化疗前肾功能、心电图等大致正常；④化疗期间未进行其他抗肿瘤治疗。排除标准：①治疗依从性差；②合并严重肝肾功能或心功能不全；③意识模糊、精神障碍；④具有器官移植史或严重术后并发症史。依据纳入和排除标准，本研究共纳入90例患者。依据治疗方案的不同将患者分为3M组（接受3个月FOLFOX辅助化疗方案，45例）和6M组（接受6个月FOLFOX辅助化疗方案，45例）。两组患者的年龄、性别、分化程度、T分期、N分期、脉管内癌栓情况、术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

3M组患者接受3个月FOLFOX辅助化疗方案。第1天，奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h；第1~2天，静脉泵入5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）400 mg/m2，然后600 mg/m2持续泵入22 h，15天为1个疗程，共化疗6个疗程。

6M组患者接受6个月FOLFOX辅助化疗方案。第1天，奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注2 h，亚叶酸钙200 mg/m2静脉滴注2 h；第1~2天，静脉泵入5-FU 400 mg/m2，然后600 mg/m2持续泵入22 h，15天为1个疗程，共化疗12个疗程。

1.3 观察指标及评价标准

①化疗1~2个疗程后，采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RE-CIST）[9]评价两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：所有靶病灶均消失，持续4周及以上；部分缓解（partial response，PR）：靶病灶最大径之和减少≥30%，持续4周及以上；疾病稳定（stable disease，SD）：靶病灶最大径之和减少未达PR或增加未达疾病进展（progressive disease，PD）；PD：靶病灶最大径之和增加≥20%或出现新病灶。总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②比较治疗前后两组患者的血清肿瘤标志物水平，包括碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和恶性肿瘤相关物质群（tumor supplied group of factor，TSGF）。采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清bFGF水平，采用TSGF癌症快速诊断试剂盒并根据标准曲线获得TSGF水平。③采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）[10]评价治疗前后两组患者的生活质量，该量表包括躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能和社会功能5个维度共15个条目，每个条目1~4分，评分越高表明生活质量越高。④监测两组患者化疗过程中的不良反应，包括恶心呕吐、腹泻、口腔黏膜炎、外周神经毒性、中性粒细胞减少。⑤所有患者术后每3个月随访1次，随访方式包括门诊随访、住院复查和电话回访[9-10]，比较两组患者的3年无瘤生存率和3年总生存率。

1.4 统计学分析

采用SPSS 17.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

3M组和6M组患者的总有效率分别为51.11%（23/45）和46.67%（21/45），差异无统计学意义（χ2=0.178，P=0.673）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的血清bFGF、TSGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清bFGF、TSGF水平均低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者的血清bFGF、TSGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 生活质量的比较

治疗前，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者EORTC QLQ-C30评分的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

3M组患者的不良反应总发生率为40.00%（18/45），低于6M组患者的64.44%（29/45），差异有统计学意义（χ2=5.388，P=0.020）。（表5）

表5 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

2.5 生存情况的比较

3M组和6M组患者的3年无瘤生存率分别为75.6%（34/45）和73.3%（33/45），差异无统计学意义（χ2=0.058，P=0.809）；3M组和6M组患者的3年总生存率分别为80.0%（36/45）和82.2%（37/45），差异无统计学意义（χ2=0.073，P=0.788）。

3 讨论

目前，结肠癌仍然是中国常见的恶性肿瘤之一，虽然近几年临床诊治技术越来越先进，而且对结肠癌的筛查力度加大[11]，使得其临床疗效有所提高，但是单纯手术治疗后，患者的复发率和转移率仍较高，而且部分地区的发病率和病死率仍然较高[12]。大部分结肠癌患者可接受外科手术治疗，目的是缩小肿瘤，提高生存率，而辅助化疗可进一步提高治疗效果，消灭术中未能消灭的微转移病灶，防止肿瘤复发和转移，提高患者的治愈率和生活质量[13-14]。FOLFOX化疗方案中氟尿嘧啶主要选择5-FU，其主要作用是抑制S期细胞，且血浆半衰期较短。5-FU通过静脉进入体后会被转化成5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，通过有效抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶来阻断脱氧胸腺嘧啶核苷酸的形成，从而抑制肿瘤细胞DNA的生物合成。此外，5-FU还参与阻止肿瘤细胞RNA的合成，进一步提高临床疗效[15-17]。张帆和罗庆锋[18]的研究显示，FOLFOX可明显延长结肠癌根治术患者的生存时间。但在临床治疗中，适宜的FOLFOX化疗时间暂无明确结论。基于此，本研究对比了高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者接受3个月和6个月FOLFOX辅助化疗方案的疗效及对bFGF、TSGF表达水平的影响。bFGF是一类促血管生成因子，与实体瘤具有密切联系，可为神经内胚层、中胚层来源的细胞的增殖提供条件，促进血管内皮细胞分裂增殖和新生血管生成，促进肿瘤生长。TSGF是由恶性肿瘤细胞产生的一类特殊物质，随着恶性肿瘤的发展，TSGF会逐步释放到外周血中，因此TSGF不仅可以作为恶性肿瘤的标志物，也可作为早期诊断恶性肿瘤的重要指标。李玉莲和佘吉佳[19]分析了高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者血清TSGF水平与生存情况的关系，发现TSGF阳性患者术后3~5年肿瘤复发率高于TSGF阴性患者，结肠癌患者血清TSGF水平越高，肿瘤恶性程度越高。赵建夫等[20]研究探讨了结肠癌组织中bFGF的表达情况，并分析了其与患者临床特征的关系，发现bFGF很可能参与了结肠癌的发生和发展过程。本研究结果显示，两组患者的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清bFGF、TSGF水平均低于本组治疗前（P＜0.05）；治疗后，两组患者的血清bFGF、TSGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明两种方案均具有一定的有效性，但差异不显著。在不良反应方面，3M组患者的不良反应总发生率低于6M组患者（P＜0.05），表明3M组的安全性相对较高。这可能是因为化疗药物在杀灭肿瘤细胞的同时会损伤机体内的正常细胞，长时间使用化疗药物会对机体的正常细胞造成损害，而3M组化疗药物的使用时间相对较短，因此3M组化疗安全性更高。而在生活质量方面，治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组患者EORTC QLQ-C30各维度评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。说明这两种方案均可以提高高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者的生活质量，二者差别不大。两组患者的3年无瘤生存率和3年总生存率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。提示3M组和6M组虽然化疗时长不同，但不影响患者的无瘤生存率和总生存率，两种方案对高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者的远期疗效相近。然而，本研究为单中心、回顾性研究，选取的样本量较少，研究结果可能与其他学者的研究结果不同，后续可在增加样本量的基础上，进行多中心、前瞻性研究，以进一步验证本研究结果。

综上所述，高危Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者接受3个月和6个月FOLFOX辅助化疗后均具有较好的疗效和预后，生活质量均可获得有效提高，但3个月FOLFOX辅助化疗方案的不良反应更少，患者耐受性更佳。