乌司他丁对肺癌合并感染所致急性循环衰竭患者微循环指标、炎症因子水平及认知功能的影响

杨亚娟，陈建，马西凡

河南科技大学附属许昌市中心医院1EICU，2SICU，3急诊科，河南 许昌 461000

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，肺癌患者发生感染的可能性很高，感染是患者常见的死亡原因之一[1]。感染与肿瘤患者病情进展的关系日益受到关注[2]。慢性感染期间，病原体释放的毒性因子会对正常组织产生影响。急性循环衰竭可由肺部感染引起，微循环障碍使得氧气不能满足机体代谢的需要，从而引起一系列组织灌注不足的病理生理变化，导致患者病死率较高[3-4]。传统治疗方法通过对局部组织细胞供氧，进而改善临床症状，但也有整体循环参数不理想的情况[5]。乌司他丁是丝氨酸蛋白酶抑制剂，其在血液及尿液中均有分布，具有一定的抗炎作用，还具有调节免疫功能、改善微循环的作用[6]。研究发现，乌司他丁在治疗脓毒症和感染性休克方面有一定的疗效，可提高患者的生存率。研究表明，乌司他丁可减少炎症因子及炎性介质的分泌，具有改善微循环、促进组织灌注、调节免疫功能的作用[7-8]。因此，乌司他丁可能能够改善急性循环衰竭患者的微循环障碍，促进患者恢复。本研究探讨乌司他丁对肺癌合并感染所致急性循环衰竭患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年6月至2020年11月于河南科技大学附属许昌市中心医院接受治疗的肺癌合并感染所致急性循环衰竭患者的病历资料。纳入标准：①肺癌合并感染，且导致急性循环衰竭；②存在组织灌注低的临床表现（至少符合意识改变、尿量减少、皮肤湿冷中的一项）；③无严重基础疾病；④年龄为18~80岁。排除标准：①妊娠期或哺乳期女性；②临床资料不完整。根据纳入和排除标准，本研究共纳入65例患者。根据治疗方式的不同将患者分为对照组（n=35）和乌司他丁组（n=30），对照组患者接受常规治疗，乌司他丁组患者在对照组的基础上接受乌司他丁治疗。对照组中，男19例，女16例；年龄52~70岁，平均（62.35±3.49）岁；临床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期17例；细菌感染类型：金黄色葡萄球菌感染11例，铜绿假单胞菌感染14例，肺炎链球菌感染10例。乌司他丁组中，男17例，女13例；年龄55~73岁，平均（62.74±4.02）岁；临床分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；细菌感染类型：金黄色葡萄球菌感染10例，铜绿假单胞菌感染8例，肺炎链球菌感染12例。两组患者的性别、年龄、临床分期、细菌感染类型比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

快速判断和评估患者病情，准备急救用品，建立静脉通道，并进行心电图监测，给予吸氧。

对照组患者进行常规治疗，主要包括抗感染、水电解质平衡及禁食治疗，静脉推注250 μg生长抑素，速度保持在250 μg/h，持续用药120 h。若患者症状较轻微，使用生长抑素的时间可缩短至72 h；若患者症状较严重，使用生长抑素的时间可适当延长，最多不超过168 h。

乌司他丁组患者在对照组的基础上接受乌司他丁治疗。将1支乌司他丁（10万U）溶于50 ml浓度为5%的葡萄糖注射液中，经中心静脉25 ml/h泵入，每天3次。

1.3 观察指标及评价标准

①比较治疗前和治疗7天后两组患者的微循环指标，包括微血管流动指数（microvascular flow index，MFI）、总 血 管 密 度（total vessel density，TVD）、灌 注 血管 密度（perfused vessel density，PVD）、灌注血管比例（proportion of perfused vessel，PPV）。患者呈仰卧位，清除口腔分泌物，应用微循环监测仪、旁流暗视野成像技术采集稳定而清晰的舌下微循环影像，在左、中和右3个不同位置收集稳定清晰的微血管图像至少20 s，并使用ANA 3.0软件进行图像分析，记录TVD、PVD、PPV和MFI。②比较治疗前和治疗7天后两组患者的炎症因子指标，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。治疗前和治疗7天后，收集所有患者的空腹静脉血3 ml，3000 r/min离心15 min，保留上清液，采用酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清TNF-α、IL-6及CRP水平，ELISA试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。③采用简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）[9]评价治疗前和治疗7天后两组患者的认知功能，该量表包括定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆力、语言能力5个维度，总分为30分，评分越高表明认知功能越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 微循环指标的比较

治疗前，两组患者的MFI、TVD、PVD、PPV比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗7天后，两组患者的TVD、PVD和PPV均高于本组治疗前，乌司他丁组患者的MFI高于本组治疗前，乌司他丁组患者的MFI、TVD、PVD和PPV均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者微循环指标的比较

2.2 炎症因子水平的比较

治疗前，两组患者的TNF-α、IL-6和CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗7天后，两组患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于本组治疗前，且乌司他丁组患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者炎症因子水平的比较

2.3 认知功能的比较

治疗前，两组患者MMSE量表各维度评分和总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗7天后，两组患者MMSE量表各维度评分和总分均高于本组治疗前，乌司他丁组患者MMSE量表各维度评分和总分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者MMSE量表评分的比较（±s）

表3 治疗前后两组患者MMSE量表评分的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P＜0.05；b与对照组治疗7天后比较，P＜0.05

维度定向力记忆力注意力和计算力回忆力语言能力总分时间治疗前治疗7天后治疗前治疗7天后治疗前治疗7天后治疗前治疗7天后治疗前治疗7天后治疗前治疗7天后对照组（n=35）3.11±0.92 3.81±1.00a 2.29±0.73 3.26±0.92a 1.27±0.54 2.32±0.88a 1.08±0.36 2.91±0.85a 3.06±0.82 3.81±1.01a 10.86±2.12 16.86±2.18a乌司他丁组（n=30）3.09±0.82 4.25±1.03a b 2.27±0.69 4.58±1.11a b 1.29±0.62 3.84±1.02a b 1.09±0.41 3.76±0.54a b 3.08±0.93 4.02±1.12a b 10.82±2.47 20.36±2.67a b

3 讨论

肺癌合并感染所致急性循环衰竭受到医务工作者的关注，这主要是因为感染所致急性循环衰竭在临床上具有发病率和病死率高、病情进展迅速、病情危重、医疗资源耗费大等特点。尽管医务人员对感染所致急性循环衰竭的认识不断深入，临床治疗不断进步，而且在对感染所致急性循环衰竭患者的管理上也取得了重大进步，但是感染所致急性循环衰竭仍然具有较高的发病率和病死率，严重时可引起其他器官功能障碍[10-11]。目前有关感染所致急性循环衰竭的治疗措施包括抗感染、液体复苏、维持血流动力学稳定以及器官功能支持[12]，其治疗方案仍需不断探讨和深入研究，寻找治疗的新思路。

微循环衰竭是由肺癌合并感染引起的急性循环衰竭的主要病理特征，微循环的异常血流可以长时间存在，直到急性循环衰竭患者在接受液体复苏后达到正常生理参数后才会有所改善[13-14]。急性循环衰竭若不及时治疗，将造成器官衰竭等严重不良反应。舌下微循环改变可以反映内脏微循环改变，有助于判断患者预后[15]。本研究结果显示，治疗前，两组患者的MFI、TVD、PVD、PPV比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗7天后，两组患者的TVD、PVD和PPV均高于本组治疗前，乌司他丁组患者的MFI高于本组治疗前，乌司他丁组患者的MFI、TVD、PVD和PPV均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。说明乌司他丁可改善肺癌合并感染所致急性循环衰竭患者的微循环指标。

本研究将感染性休克患者治疗的关注点放在了微循环上，常规治疗方法如维持水电解质平衡、抗病毒等治疗的总体效果不是很令人满意[16]。乌司他丁具有维持溶酶体膜稳定性及抑制溶酶体酶释放等作用，可抑制心肌抑制因子产生，对改善微循环具有重要作用。乌司他丁对血管收缩物质血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）及其代谢产物的生成具有抑制作用，乌司他丁可使TXA2的分泌量减少，显著改善微循环和组织缺血缺氧[17]。炎症反应是由细胞因子介导的一种正常防御反应，TNF-α、IL-6和CRP均是机体重要的炎症因子，炎症反应能够在一定程度上清除机体内的有害物质，改善机体内环境，增加免疫力[18]。人体通过炎症反应消除有害物质，增强抵抗力，并促进组织修复。TNF-α在炎症反应中的释放较其他因子早，可介导炎症和免疫反应，参与器官组织损伤和其他过程。TNF-α的过量产生能够显著激活血小板、内皮细胞及其他脂质代谢产物，并促进炎症反应加剧，严重时可使炎症反应不可控，机体释放大量炎性细胞因子，可引起组织器官损伤[19]。本研究结果显示，治疗7天后，两组患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于本组治疗前，且乌司他丁组患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。乌司他丁经过一系列作用，改善了机体氧自由基的产生过程，减轻了机体可能出现的各种炎症反应，使促炎因子与抗炎因子处于相对平衡的状态，维持机体免疫平衡。

研究表明，乌司他丁能够改善重症肺炎患者的T淋巴细胞水平，促进患者意识及认知功能快速恢复[20]。乌司他丁可阻止胰蛋白酶、弹性蛋白酶发挥生物活性，减少氧自由基及炎症介质的产生，进而改善机体的免疫抑制，且其对改善患者的认知功能具有重要意义[21-22]。另有研究表明，乌司他丁具有抑制炎症因子释放的作用，可降低炎症因子对大脑认知功能的影响，对于多种危重疾病患者，乌司他丁改善认知功能的效果较好[23]。本研究结果显示，治疗前，两组患者MMSE量表各维度评分和总分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗7天后，两组患者MMSE量表各维度评分和总分均高于本组治疗前，乌司他丁组患者MMSE量表各维度评分和总分均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），与上述研究结果一致。

综上所述，乌司他丁对肺癌合并感染所致急性循环衰竭患者的治疗效果较好，可改善患者的微循环指标、炎症因子水平和认知功能，具有较好的临床应用价值。