冠心病合并颈动脉斑块的危险因素及降脂方案分析

冯莹，贺立群

武汉市第一医院心内科，湖北 武汉 430000

冠心病的基础病理改变为动脉粥样硬化斑块形成[1-2]。颈动脉斑块形成是冠心病、脑卒中等血管疾病的危险因素[3-4]，而颈部血管易于进行彩超检查，故颈动脉超声常用于综合评估冠心病、脑卒中等疾病[5]。他汀类药物[6-7]、依折麦布[8]等降脂药已被证实可起到稳定斑块的作用，是冠心病二级预防的基础用药。不同种类及剂量的他汀或其他类型降脂药物的降脂幅度略有不同，存在一定的个体差异。2019年欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology，ESC)/欧洲动脉硬化学会(European Atherosclerosis Society，EAS)血脂指南[9]及2018年《中国稳定性冠心病诊断与治疗指南》[10]指出，血脂[尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)]水平越低，冠心病进展的风险越低。本研究针对已确诊冠心病并已行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，分析冠心病合并颈动脉斑块的危险因素，并比较不同降脂治疗方案对颈动脉斑块的影响，旨在寻找可用于筛查颈动脉斑块的生化指标，明确冠心病合并颈动脉斑块最适宜的降脂治疗方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2017年1月－2019年12月在武汉市第一医院心血管内科住院并通过择期冠脉造影明确诊断为冠心病的335例患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：(1)1支及以上血管狭窄程度≥50%的冠心病患者；(2)术后1年再次入院复诊；(3)两次住院均行颈部血管彩超检查。排除标准：急性ST段抬高型心肌梗死及急性非ST段抬高型心肌梗死患者。根据颈动脉彩超结果分为冠心病合并颈动脉斑块组(n=257)与冠心病无颈动脉斑块组(n=78)。随后，排除使用其他类别降脂药物，数目过少而无法单独成组的患者(n=9)后，将冠心病合并颈动脉斑块的248例患者根据实际使用的降脂治疗方案分为4个亚组：阿托伐他汀20 mg组(n=90)、阿托伐他汀10 mg+依折麦布10 mg组(n=51)、瑞舒伐他汀10 mg组(n=71)及匹伐他汀2 mg组(n=36)。本研究获华中科技大学同济医学院医学伦理委员会审批[(2021)IEC(A012)]。

1.2 方法

1.2.1 收集资料 收集并整理所有患者的病例资料，包括一般情况[年龄、性别、居住地、体重指数(BMI)等]，病史(高血压、2型糖尿病等)，生化检查资料[谷丙转氨酶(AST)、谷草转氨酶(ALT)、血肌酐、血白蛋白、血脂水平、尿酸、糖化血红蛋白(HbA1c)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)等]，以及颈动脉超声检查结果(颈动脉斑块情况)。

1.2.2 指标定义 BMI按2004年《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南(节录)》[11]进行分类：＜18.5 kg/m2为体重过低，18.5～23.9 kg/m2为正常，24.0～27.9 kg/m2为超重，≥28.0 kg/m2为肥胖。血脂四项：总胆固醇(total cholesterol，TC，正常范围：3.38～5.17 mmol/L)、LDL-C(正常范围：2.07～3.10 mmol/L)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C，正常范围：0.9～1.6 mmol/L)、三酰甘油(t r i g l y c e r i d e，T G，正常范围：0.53～2.06 mmol/L)，其中1项及以上血脂指标异常即定义为血脂异常。根据《中国高血压防治指南2018》[12]，高血压定义为在未服用降高血压药物情况下，3次非同天测量结果均为收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。HbA1c≥7%定义为异常，提示糖耐量异常或2型糖尿病[13]。颈动脉斑块则通过颈动脉彩超诊断，是指颈部血管(包括单侧或双侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉)血管内壁的脂肪和钙类物质沉积。

1.2.3 指标分析 比较冠心病合并颈动脉斑块组与冠心病无颈动脉斑块组的相关生化指标是否存在差异；在冠心病合并颈动脉斑块组内筛查并分析影响血脂水平分布的因素(包括年龄、性别、BMI、居住地、降脂治疗方案等)。将上述步骤中筛查出的相关指标依次纳入单因素及多因素的logistic回归分析，明确影响颈动脉斑块发生发展的危险因素。变量赋值如下。性别：男=0，女=1；年龄：＜40岁=0，40～49岁=1，50～59岁=2，60～69岁=3，≥70岁=4；颈动脉斑块：无=0，有=1；血脂异常：否=0，是=1；居住地：城市=0，乡村=1；文化程度：小学及以下=0，初中=1，高中、中专或技校=2，专科、本科及以上=3；BMI：＜18.5 kg/m2=0，18.5～24.0 kg/m2=1，24.0～28.0 kg/m2=2，≥28.0 kg/m2=3；HbA1c：≤7%=0，>7%=1；高血压：无=0，有=1；Lp-PLA2：＜659 U/L=0，≥659 U/L=1。AST、ALT、血肌酐、尿酸、血白蛋白均为连续变量。最后对比并分析冠心病合并颈动脉斑块的4个亚组间PCI术前、术后1年的颈动脉斑块数目及大小的变化情况，具体归类标准：如有斑块数目减少，则归入“数量减少”；如无斑块数目减少，但有斑块体积缩小，则归入“体积缩小”；既无斑块数目减少，又无斑块体积缩小，则归入“无效果”。

1.3 统计学处理 采用SPSS 25.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以±s表示，如为偏态分布资料，可转化为正态分布资料，两组间比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。冠心病合并颈动脉斑块的影响因素采用单因素及多因素logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 冠心病患者的一般情况 纳入患者335例，年龄(54.9±6.0)岁，其中，男225例(67.2%)，女110例(32.8%)；来自城市的患者268例(80.0%)，农村的为67例(20.0%)；文化程度为小学及以下者105例(31.3%)，初中为124例(37.0%)，高中、中专或技校为78例(23.3%)，大专或本科及以上为28例(8.4%)。

2.2 两组人口学资料及生化指标分析 两组患者的性别、年龄及居住地差异无统计学意义(P>0.05)。冠心病合并颈动脉斑块组BMI、血压(包括收缩压和舒张压)、血肌酐、血尿酸、LDL-C、TC、HbA1c、Lp-PLA2水平均明显高于无斑块组(P＜0.01，表1)。

表1 两组患者的人口学资料及生化指标比较Tab.1 Comparison of demographic data and biochemical indexes between patients in two groups

2.3 冠心病合并颈动脉斑块组患者血脂四项水平分布情况 分析冠心病合并颈动脉斑块组中年龄、性别、BMI、居住地、降脂治疗方案等因素是否与血脂四项水平有关，结果显示：居住地及降脂治疗方案对血脂四项水平无明显影响；男性患者的血脂四项均高于女性，差异有统计学意义(P＜0.05)；≥70岁者TG水平最高，而40～49岁者HDL-C及LDL-C水平最高，与其他年龄段比较差异均有统计学意义(P＜0.05)；BMI为24.0～28.0 kg/m2人群TG水平最高，HDL-C水平最低，与其他BMI人群比较差异均有统计学意义(P＜0.05)(表2)。

表2 冠心病合并颈动脉斑块组患者血脂四项均值分布情况(mmol/L, ±s)Tab.2 Mean distribution of blood lipid level (mmol/L) in patients with CHD complicated with carotid plaque (mmol/L, ±s)

表2 冠心病合并颈动脉斑块组患者血脂四项均值分布情况(mmol/L, ±s)Tab.2 Mean distribution of blood lipid level (mmol/L) in patients with CHD complicated with carotid plaque (mmol/L, ±s)

TC. 总胆固醇；TG. 三酰甘油；HDL-C. 高密度脂蛋白；LDL-C. 低密度脂蛋白；BMI. 体重指数

指标 TC TG HDL-C LDL-C性别男(n=177) 5.12±1.02 1.98±1.18 1.22±0.33 3.34±0.98女(n=80) 4.87±1.11 1.87±1.29 1.15±0.39 3.25±1.81 t 8.124 2.114 9.326 3.358 P＜0.01 0.045 0.021 ＜0.01年龄(岁)＜40(n=28) 4.89±1.05 1.94±1.98 1.18±0.23 2.97±0.99 40～49(n=47) 4.91±1.14 1.97±1.87 1.36±0.12 3.28±3.12 50～59(n=53) 5.03±1.02 2.03±2.12 1.28±0.36 3.11±0.96 60～69(n=89) 4.92±1.10 2.01±2.28 1.25±0.33 3.15±1.00≥70(n=40) 4.87±0.98 2.23±1.96 1.19±0.28 3.19±1.11 F 1.496 8.874 1.996 1.867 P 0.165 0.045 0.021 ＜0.01 BMI(kg/m2)＜18.5(n=35) 4.93±0.38 1.64±1.78 1.30±0.67 2.96±0.71 18.5～24.0(n=48) 4.95±1.18 1.62±1.95 1.29±0.38 3.08±1.02 24.0～28.0(n=116) 4.99±1.30 2.13±2.47 1.17±0.31 3.02±0.97≥28.0(n=56) 4.85±1.11 1.98±2.36 1.20±0.29 3.22±3.87 F 1.512 62.322 35.027 0.241 P 0.214 ＜0.01 ＜0.01 0.886居住地城市(n=208) 5.03±0.26 1.78±1.23 1.36±0.87 2.99±0.75农村(n=49) 4.87±0.54 2.23±1.46 1.33±0.69 3.15±0.64 F 1.426 2.563 8.439 3.147 P 0.281 0.063 0.192 0.097降脂方案阿托伐他汀20 mg组(n=90) 5.34±0.27 1.99±1.03 1.41±0.68 3.02±0.92阿托伐他汀10 mg+依折麦布10 mg组(n=51) 5.28±0.36 1.85±1.74 1.39±0.63 3.13±0.31瑞舒伐他汀10 mg组(n=71) 5.31±0.12 2.02±1.56 1.27±0.74 2.94±1.14匹伐他汀2 mg组(n=36) 5.06±0.48 2.34±1.22 1.38±0.55 3.07±0.33 F 1.536 2.874 9.267 3.235 P 0.421 0.059 0.236 0.114

2.4 冠心病合并颈动脉斑块危险因素的单因素logistic回归分析结果 以是否合并颈动脉斑块作为因变量，以上述有差异的指标作为自变量，行单因素logistic回归分析，结果显示，BMI、HbA1c、高血压病史、血肌酐、尿酸、白蛋白、血脂异常、Lp-PLA2等为冠心病合并颈动脉斑块的危险因素(表3)。2.5 冠心病合并颈动脉斑块危险因素的多因素logistic回归分析结果 调整性别及年龄变量，以是否合并颈动脉斑块为因变量，以单因素logistic回归分析有统计学意义的指标BMI、HbA1c、高血压病史、血肌酐、尿酸、血脂异常、白蛋白、Lp-PLA2等为自变量，采用向前逐步回归法，纳入多因素二元logistic回归模型，结果显示，男性(OR=1.539)、高龄(50～59岁：OR=1.226；60～69岁：OR=1.418)、HbA1c水平(OR=1.322)、血肌酐(OR=1.697)、尿酸(OR=1.004)、LDL-C(OR=1.883)、白蛋白(OR=1.045)、Lp-PLA2(OR=2.136)为冠心病合并颈动脉斑块的危险因素(P＜0.05，表4)。

表3 冠心病合并颈动脉斑块危险因素的单因素logistic回归分析Tab.3 Univariate logistic regression analysis of CHD complicated with carotid plaque

表4 冠心病合并颈动脉斑块危险因素的多因素logistic回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of CHD complicated with carotid plaque

(续 表)

2.6 不同亚组PCI术后1年颈动脉斑块的变化情况

4个亚组患者在PCI术后1年复诊时，其颈动脉斑块的改变情况见图1，4组的总体有效率(包括斑块数量减少和斑块体积缩小)大致相当，组间无明显差异。

图1 不同降脂方案治疗亚组PCI术后1年颈动脉斑块的变化Fig.1 Carotid plaque changes in different statin treatment subgroups 1 year after PCI

3 讨 论

颈动脉斑块既是冠心病的危险因素，也是冠心病常见的合并症之一，两者密切相关。降脂治疗至关重要，如能明确冠心病合并颈动脉斑块的危险因素，并筛选出最适宜的降脂治疗方案，可为冠心病合并颈动脉斑块的早期诊断及精准治疗带来获益。本研究对两组患者的基本资料及生化指标进行对比后发现，与无斑块组相比，冠心病合并颈动脉斑块组的BMI、收缩压、舒张压、血肌酐、血尿酸、LDL-C、TC、HbA1c、Lp-PLA2明显升高，白蛋白水平明显降低。对冠心病合并颈动脉斑块组患者进行logistic回归分析发现，男性、>50岁、HbA1c≥7%、LDL-C升高、Lp-PLA2升高，以及血肌酐、白蛋白、血尿酸异常的患者更易合并颈动脉斑块，提示HbA1c升高、肌酐异常、白蛋白下降、血尿酸升高、Lp-PLA2升高、LDL-C升高均是冠心病合并颈动脉斑块的危险因素。

HbA1c≥7%提示2型糖尿病或糖耐量异常，高血糖是血管疾病明确的危险因素之一。血糖升高可通过血管内皮功能障碍等多种机制损伤全身血管，从而导致斑块沉积[14]。血脂(尤其是LDL-C)水平升高可增加斑块发生的风险[15]。因此，冠心病的关键治疗措施包括稳定斑块[16]，将血脂控制在较低的水平。Lp-PLA2是冠心病的生物标志物[17]，对其他血管病变(类似冠心病的病理机制)也有一定的提示作用。肌酐异常提示患者存在肾功能不全，且肾衰竭患者发生心血管病变甚至心肌梗死的概率也会增高[18]。白蛋白水平在一定程度上代表了患者的营养状况，低白蛋白多见于高龄患者，虽无明确结论证实低白蛋白水平为冠心病的危险因素，但年龄为冠心病明确的危险因素之一，故笔者推测白蛋白水平可能通过年龄因素间接影响冠心病的发生[19]。高尿酸血症不仅可致痛风发作，还与冠心病的发生有关，近年来受到越来越多的关注[20]。综上，冠心病、颈动脉斑块等血管粥样硬化性疾病的本质均为代谢性疾病[21]，因此，与代谢相关的指标均与之息息相关。

在所有的代谢指标中，与冠心病及颈动脉斑块联系最紧密的是血脂水平[21]。影响人群血脂水平的因素包括性别、年龄及BMI等。本研究也发现，男性的TC、LDL-C水平较女性增高，但也有研究得出了完全相反的结论[22]。可能的原因是，本研究纳入的是行PCI的冠心病患者，其血脂水平可能较健康人群更高；此外，纳入的男性居多，这也可能导致分析结果出现偏倚。年龄可影响LDL-C水平，也再次证实高龄是心血管疾病明确的危险因素[19]。BMI可客观地反映个体的肥胖程度，并影响HDL-C、TG水平。其中，TG水平与油腻饮食有明确关联，长期油腻饮食易致超重或肥胖，即BMI超标[23]；而HDL-C可运载周围组织中的胆固醇，并将其转化为胆汁酸或直接通过肠道排出[24]，其水平降低，则提示机体的抗动脉粥样硬化能力减弱，对冠心病、颈动脉斑块等血管疾病更易感，这也是超重或肥胖的弊端之一。

本研究将冠心病合并颈动脉硬化的患者根据接受的降脂治疗方案分为4个亚组，结果发现组间血脂水平无明显差异。为进一步探讨降脂治疗对颈动脉斑块的影响，本研究分析了行PCI的冠心病患者术前及术后1年颈动脉斑块数目及大小的差异，发现4个亚组在改善颈动脉斑块方面也无明显差异，可能的原因为：(1)样本量小，可能尚未完全反映问题；(2)所有亚组实际选用的降脂治疗方案均为经典的他汀和(或)依折麦布，其稳定斑块的作用较确切；(3)颈动脉超声在评价斑块数目及大小方面可能存在偏差；(4)纳入的均为PCI术后1年内的患者，服药等各项依从性良好，综合治疗效果较好。

综上所述，本研究从不同角度分析探讨了影响颈动脉斑块的危险因素，对识别高危人群、提早预防、强化治疗均有一定的指导意义。本研究由于样本量和观察时长的局限，未能明确不同的降脂治疗方案对改善颈动脉斑块的作用强弱，后续尚需通过更大样本量的长期随访研究进一步探讨。此外，还应在基础研究领域如动物实验中进一步探究其可能的机制，以期为寻找新的药物治疗靶点开拓思路，更精准地指导临床治疗。