小剂量复方磺胺甲 唑对肉芽肿性多血管炎肺孢子菌肺炎的预防作用

柳玉佳，赵玉荣，廖思敏，王一雯，周博，万月华，邓小虎，朱剑*

1湖南中医药大学第一附属医院风湿免疫科，湖南 长沙 410007；2解放军总医院第一医学中心风湿免疫科，北京100853

肉芽肿性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)是一种原发性、坏死性、肉芽肿性小血管炎，大多数患者出现血清学抗蛋白酶3 (RR3)及抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)阳性[1]，其临床表现多样，通常可影响耳、鼻、眼、呼吸道、肾脏等器官，并可累及神经系统、皮肤等。GPA的治疗包括诱导缓解和维持治疗，其中诱导缓解时主要以糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)或利妥昔单抗(RTX)为主。虽然大多数GPA患者经过正规有效的治疗可得到有效缓解，但机会感染的风险明显增加[2]，尤其是肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP)最为凶险致命，且常出现在诱导缓解及初始治疗的前12个月[3]。因此，及早对GPA患者开展有效的PCP预防极为重要。复方磺胺甲唑(TMPSMX)是预防和治疗PCP的一线用药，其地位毋庸置疑。本研究对既往GPA规范治疗及加用小剂量TMP-SMX预防PCP发病的患者资料进行总结整理，并分析其临床指导意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2005年11月－2020年4月解放军总医院第一医学中心风湿免疫科收治的明确诊断为GPA的住院患者病例资料进行回顾性分析。GPA的诊断符合2012年Chapel Hill共识会议(CHCC)提出的GPA分类标准[4]；PCP诊断标准参照参考文献[5]进行制定。纳入标准：(1)GPA、PCP诊断明确；(2)治疗方案为糖皮质激素联合CTX或RTX。排除标准：(1)合并系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病；(2)合并乙肝、肺结核等感染；(3)合并恶性肿瘤或严重脏器功能不全；(4)临床资料不完整。共纳入患者247例，筛选后收集符合标准的患者61例，按照治疗方案中是否联合小剂量TMP-SMX分为治疗组(n=38)与对照组(n=23)。本研究获解放军总医院第一医学中心伦理委员会审批(S2016-060-01)。

1.2 治疗方案 对照组给予糖皮质激素联合CTX(静脉使用)或RTX(375 mg/m2，第0天、第14天各一次；随后每3～6个月复查，根据病情用药)进行治疗。治疗组在此基础上加用小剂量TMPSMX(480 mg，每日1次；或960 mg，每周2次)进行PCP预防。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料 病例资料采集自解放军总医院第一医学中心住院病历管理系统。收集两组患者的临床资料，包括性别、年龄、病程、炎症指标[红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白(CRP)]、疾病活动指标[伯明翰系统性血管炎活动评分(BVAS)2003]、器官损伤指标[血管炎损伤指数(VDI)]、免疫抑制剂用药及器官受累等情况，并进行组间比较。

1.3.2 PCP发病情况比较 对两组患者进行12个月的追踪随访，记录各组患者的PCP发病情况。

1.4 统计学处理 采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料符合正态分布且方差齐者以±s表示，两组间比较采用t检验，不符合则采用Mann-Whitney检验；计数资料以频数(%)表示，组间比较采用χ2检验。PCP的发病情况比较采用Kaplan-Meier法及Log-Rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者性别、年龄、病程、CRP、ESR、BVAS、VDI、免疫抑制剂用药、器官受累等临床资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)。

表1 两组肉芽肿性多血管炎患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of granulomatosis with polyangiitis patients

2.2 两组患者PCP发病情况 对两组患者追踪随访12个月，对照组有4例患者发生PCP(3例使用CTX，1例使用RTX)，包括治疗第2个月2例(使用CTX和RTX者各1例)，及治疗第3、6个月各1例(均为使用CTX者)，累积发病率约为17.39%；治疗组无发生PCP者。治疗组PCP发病率低于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)(图1)。

图1 两组肉芽肿性多血管炎患者肺孢子菌肺炎累积发病率比较Fig.1 Comparison of cumulative incidence of pneumocystis pneumonia between two groups of granulomatosis with polyangiitis patients

3 讨 论

随着免疫抑制剂及生物制剂的使用，GPA患者的长期生存率明显提高，生活质量得到极大改善[6]。但糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂的使用不可避免地会导致感染风险增加[2]。PCP是一种潜在的威胁生命的机会性真菌感染，主要发生在免疫功能低下的患者中[7-8]。美国的一项ANCA相关性血管炎机会感染队列研究发现，PCP在所有机会感染中最为常见[9]；另一项法国的GPA队列研究也发现PCP居所有感染首位，且10例死亡患者中有8例与PCP相关[10]。另外，相关研究发现，大多数GPA患者的死亡发生在治疗后的第1年内，且主要是因为感染(20%～60%)而非血管炎的疾病活动[11]。因此，如何在诱导缓解的同时避免机会感染的发生，尤其是具有致命风险的PCP的发生，是当前风湿科医师需要关注的问题。

TMP-SMX是目前治疗PCP的一线用药和首选用药[12]，具有疗效确切、价格低廉等特点。TMP和SMX分别作用于虫体的二氢叶酸还原酶和合成酶，双重阻断其叶酸合成，干扰虫体蛋白质合成，从而起到杀菌作用[13]。既往研究发现，TMP-SMX可抑制与金黄色葡萄球菌感染相关的促炎信号及免疫系统的激活，从而降低GPA的复发风险[14]。因此，在GPA治疗阶段联合使用小剂量TMP-SMX，在有效预防PCP发生的同时，还可减少GPA的复发。早在2016年，欧洲抗风湿联盟(EULAR)即推荐在GPA治疗过程中联合使用TMP-SMX以预防PCP的发生[15]。但TMP-SMX对GPA患者PCP的预防效应究竟如何，目前国内尚未见报道，且对于何时加用TMP-SMX尚存争议。本研究发现，PCP在疾病治疗的前6个月最为常见，未加用TMP-SMX预防的对照组中发病率约为17.39%，而加用TMP-SMX预防的治疗组中无发生PCP者，两组间差异有统计学意义(P＜0.05)，提示在GPA规范治疗的同时加用TMP-SMX可有效预防PCP的发生，延长患者的生存时间。

综上所述，虽然GPA的治疗理念和治疗策略正在不断完善，但治疗过程中机会感染的风险仍然是影响其复发和死亡的重要因素[11]。本研究结果显示，在GPA诱导缓解时加用小剂量TMP-SMX(480 mg，每日1次；或960 mg，每周2次)进行PCP预防，并在后期的维持治疗中长期服用，可在控制疾病的同时有效预防PCP的发生。因本研究采用的是回顾性分析，样本量小，结果存在一定的局限性，后续可开展多中心、大样本的临床研究，以进一步明确PCP发病的危险因素。