基于数据挖掘技术分析含肉桂成方制剂配伍用药规律研究＊

梁玲玲，郝二伟，杜正彩，沈玉彬，侯小涛＊＊，邓家刚＊＊

（1.广西中药药效研究重点实验室 南宁 530200；2.广西农作物废弃物功能成分研究协同创新中心 南宁 530200；3.广西中医湿病方药理论与转化重点实验室 南宁 530200）

肉桂为樟科（Lauraceae）植物，属热带、亚热带常绿乔木。肉桂不仅在中国有大面积种植，而且广泛分布于老挝、印度尼西亚及越南等东盟国家[1-2]。肉桂既是著名的香料，也是名贵的中药，其应用历史悠久。肉桂的药用历史始载于《神农本草经》，记载：“牡桂，味辛，温。主上气咳逆，结气，喉痹，吐吸，利关节，补中益气……菌桂，味辛，温。主百病，养精神，和颜色，为诸药先聘通使[3]”。肉桂具有补火助阳、引火归元、散寒止痛、温经通脉的功效，主治肾阳不足、命门火衰之畏寒肢冷、腰膝酸软、肾虚作喘、虚阳上浮、眩晕目赤、心腹冷痛、虚寒吐泻、寒疝腹痛、痛经经闭等病症[4]。肉桂的化学成分包括挥发性和非挥发性部分，挥发性部分是肉桂的主要活性成分，其中以肉桂醛为主，含量超过70%；非挥发性部分分为多糖类、多酚类、黄酮类等[5]。现代药理研究表明，肉桂具有扩张血管、抗胃溃疡、抑菌、抗氧化等多种药理作用，临床上主要以中药复方的形式应用于心血管疾病、胃肠道疾病、糖尿病、肾病及风湿类疾病、妇科疾病等方面的治疗[6]。

肉桂在东盟国家也有悠久的应用历史，肉桂树皮入煎剂、浸渍剂、散剂或炼油可用于治疗消化不良、胃肠胀气、泄泻、呕吐、月经过多、难产、支气管炎和哮喘等；肉桂还可用于治疗消化性溃疡、缺血性脑损伤、幽门螺杆菌感染、消渴、癌症等[1]。在中国-东盟联合实验室建设中，中方与泰国、马来西亚等团队重点选择在中国和东盟国家都有分布并且具有使用传统的肉桂、姜黄、猫须草等品种作为合作研究对象，因此，对肉桂在中国的历史应用进行数据分析对于中国和东盟团队开展功效、临床研究和产品研发具有重要意义。

药智网为中国健康产业大数据服务平台，其中的中成药处方数据库收录了我国上市的大部分中成药的处方信息；《中国药典》为国家法规，其收载的成方制剂品种具有安全、有效、质量稳定可控的特性，临床使用广泛[7]。关于药智网中成药处方数据库及2020年版《中国药典》中含肉桂的成方制剂配伍用药规律研究尚未见报道，因此，本研究通过收集药智网中成药处方数据库及2020年版《中国药典》含肉桂的成方制剂，使用中医传承辅助平台和Excel（2010），对组方中药进行用药频次、关联规则分析，挖掘肉桂组方用药规律，以期为肉桂的研究与应用提供基础。

1 资料和方法

1.1 数据来源与筛选

本文从药智网中成药处方数据库及2020年版《中国药典》[8]收集含肉桂的成方制剂，剔除重复的方剂，若处方组成相同但剂型不同，只保留其中一方，整理后共得391首方剂。

1.2 数据处理

1.2.1 中药名称规范

参考2020年版《中国药典》（一部）[8]、《中药学》[9]对方剂的中药名称进行规范化处理。处理原则：①炮制品按照生药名称正名，如“熟地黄”规范为“地黄”等；②中药别称、俗称统一规范为标准名称，如“元胡”规范为“延胡索”；③原料提取物，一律用原料名称，如“人参提取物”规范为“人参”。

1.2.2 药物分类、性味归经的规范

参考《中药学》[9]对药物分类、性味归经进行统计，药性中“微寒”“微温”等分别记作“寒”“温”，药味中“微苦”“微甘”等分别记作“苦”“甘”。

1.2.3 方剂主治疾病分类

参考《国家标准中医临床诊疗术语证治要览》[10]进行主治疾病分类，其中“心系病类”和“脑系病类”归为“心脑系病类”；“妇女经、带、杂病类”和“胎、产及其疾病类”归为“妇科病类”；主治胃痛、胃痞等疾病归为“脾胃系病类”；主治风寒湿痹等疾病归为“躯体痹病类”等。

1.3 分析软件

采用中医传承辅助平台（V2.5）和Excel（2010）软件进行分析，中医传承辅助平台由中国中医科学院中药研究所提供。

1.4 数据录入

上述筛选的成方制剂进行整理后，将方剂名称、组方中药名称、主治疾病类型录入中医传承辅助平台（V2.5）。

1.5 数据分析

进入“数据分析”模块中的“方剂分析”，提取出录入系统的方剂391个。点击相应功能按钮进行数据分析，包括药物频次统计、组方规律分析（包括提取组合、网络化展示等）。统计分析方法为该软件自带的挖掘算法，如规则分析、改进的互信息法[11]等。采用Excel（2010）对中药类别、性味归经进行频次、频率统计。

2 结果

2.1 主治疾病频次统计

391首含肉桂的成方制剂主治疾病主要涉及脾胃系病类（频次91，占比19.00%）、躯体痹病类（频次84，占比17.54%）、心脑系病类（频次73，占比15.24%）、妇科病（频次71，占比14.82%）、男科病（频次58，占比12.11%）等，与肉桂的传统功效补火助阳（治阳痿宫冷，对泌尿系统的影响）、引火归元（主治肾虚作喘、虚阳上浮、眩晕目赤，对呼吸系统、神经系统的影响）、散寒止痛（主治腰膝冷痛、心腹冷痛、寒疝腹痛，对消化系统、运动系统的影响）、温经通脉（主治痛经经闭，对生殖系统、循环系统的影响）[12]相关联（表1）。

表1 含肉桂方剂的主治疾病类型

2.2 含肉桂方剂剂型统计

含肉桂的方剂剂型种类多样，其中丸剂的数量最多（频次160），占比40.92%，其次为硬膏剂（又称为膏药）（频次60），占比15.35%，排名第三的剂型为胶囊剂（频次35），占比8.95%（表2）。丸剂、膏药均为我国传统中药剂型，丸剂服用简单，不适感小，携带方便，具有作用持久的特点，膏药虽为外用药，但内外兼治，外能消肿提毒、止痛、生肌，内能驱风散寒、通络消痞，还具有使用方便、药效持久等优点[13-14]。

表2 含肉桂方剂剂型统计

2.3 含肉桂方剂常用药物频次统计

含肉桂的391首方剂包含中药675味，以每味中药出现的次数记为用药频次，用药总频次达7449次，其中频次＞33的中药有60味，累计使用频次在用药总频次中占比56.40%。除肉桂外，排名前五的中药依次为当归（频次188，频率2.52%）、甘草（频次162，频率2.17%）、地黄（频次134，频率1.80%）、茯苓（频次115，频率1.54%）、木香（频次113，频率1.52%）（表3）。

2.4 使用频次排名前60味中药类别统计

使用频次排名前60味中药共有12类，排名前五的依次为补虚药（频次1243，占比29.59%）、温里药（频次711，占比16.92%）、活血化瘀药（频次529，占比12.59%）、理气药（频次410，占比9.76%）、解表药（频次324，占比7.71%）（表4）。

表4 前60味中药类别统计

2.5 使用频次排名前60味中药性味归经统计

药性方面，以温性药居多（频次2255，占比53.68%），其次为平性药（频次738，占比17.57%），排名前60味中药不涉及凉性药。药味方面，以辛味药居多（频次2502，占比37.42%），其次为甘味药（频次2137，占比31.96%）；归经方面，前60味中药多归脾经（频次2946，占比23.30%），其次归肾经（频次2147，占比16.98%）（表5-表6）。传统认为，肉桂主入肾、脾、心、肝经，含肉桂方剂的前60味中药多归脾、肾、肝、心经，与肉桂的归经相符。

表5 前60味中药的性味统计

表6 前60味中药的归经统计

2.6 基于关联规则的组方规律分析

2.6.1 含肉桂方剂的用药高频核心组合分析

采用关联规则挖掘方法，将支持度设为20%，置信度≥0.9，得到与肉桂相关的药物组合20个（表7）和关联规则21组（表8）。其中2味药的组合共13个，3味药的组合共7个。使用频次最高的药对为当归-肉桂（频次188），其次为甘草-肉桂（频次162）。利用“网络展示”功能，可直观展现药物组合间的关联模式，将支持度分别设为15%、20%、25%，置信度≥0.9，制作不同支持度条件下药物组合网络图（图1）。由图1可以清晰看出肉桂的用药配伍情况，其多与补虚药、活血化瘀药、温里药、理气药配伍，如当归、白芍、人参、乳香、没药、红花、丁香、附子、木香、陈皮等。

图1 含肉桂的方剂常用药物组合网络

表7 常用药物组合（支持度≥20%，置信度≥0.9）

表8 常用药物组合关联规则（支持度≥20%，置信度≥0.9）

选取含肉桂的使用频次较高的3对组合“肉桂-当归”、“肉桂-甘草”、“肉桂-地黄”进行深入分析，在3种支持度条件下，纵横比较分析其用药规律（图2~图4）。从横向来看当支持度为30%时，显示出的药物数量较多，可以较全面地展示药物组合的使用状况；当支持度为40%时，药物数量减少，该药对的核心药物组合也逐渐清晰地展示出来；当支持度上升至50%时，使用频次最高的核心组合愈加明确。从纵向来看，当支持度较低时，药物之间的关联复杂，各药对药物组合较多，能较好地体现了不同药物组合之间的个性差别；当支持度上升至50%时，三组药对核心组合都含有“甘草”和“当归”，这时药物间的共性随即凸显出来，但是功效发挥的方向却不相同。

图2 含“肉桂-当归”方剂常用药物组合网络

图4 含“地黄-肉桂”方剂常用药物组合网络

2.7 含肉桂的方剂常见主治疾病的用药规律分析

图3 含“肉桂-甘草”方剂常用药物组合网络

从表1选取频次最高的2类疾病脾胃系病类、躯体痹病类进行用药规律分析。主治脾胃系病类方剂共91首，包含中药291味，将支持度分别设置为20%、25%、30%，置信度≥0.9，制作不同支持度条件下药物组合网络图（图5）；主治躯体痹病类方剂共85首，包含中药346味，将支持度分别设置为25%、35%、45%，置信度≥0.9，制作不同支持度条件下药物组合网络图，见图6。由图5可以看出，含肉桂的方剂治疗脾胃系病用药的核心组合（支持度30%）为温里药之肉桂、丁香；理气药之木香；化湿药之砂仁、豆蔻；补虚药之甘草。由图6可以看出，含肉桂的方剂治疗躯体痹病用药的核心组合（支持度45%）为活血化瘀药之乳香、没药、红花、川芎；温里药之肉桂、丁香；补虚药之当归；解表药之白芷。

图5 主治脾胃系病类常用药物组合网络

图6 主治躯体痹病常用药物组合网络

3 讨论

本研究应用数据挖掘关联规则方法对含肉桂的成方制剂配伍用药规律进行了分析。结果显示，含肉桂的成方制剂临床应用广泛，治疗疾病包括脾胃系病、躯体痹病、心脑系病等；剂型多样化，包括丸剂、硬膏剂、胶囊剂等；高频次药物包括当归、甘草、地黄、茯苓、木香等；前60味中药以补虚药、温里药、活血化瘀药为主；药性以温性居多，其次为平性；药味以辛味居多，其次为甘味；归经以归脾经居多，其次为归肾经；高频次药物组合包括肉桂-当归、肉桂-甘草、肉桂-地黄等。

基础分析之后，本研究从表7中选取使用频次较高的含肉桂的核心药物组合进行深入分析，从支持度的不同层次进行对比分析（图2~图4）。支持度是指所选组合在整体数据样本中出现的次数，支持度（至少出现的频次）设置过高，药对和组合较集中，但符合要求的数量较少，支持度设置过低，则符合要求的数量较多，但比较分散，指导意义下降[15]。本研究选取30%、40%、50%三种支持度，目的是展示药物组合的使用状况，确保提取的常用核心组合，既能体现不同药物组合间的个性特征，又能反映不同组合中肉桂药对共性的核心组合。通过3组药对的纵向比较可知，药对“肉桂-当归”多配伍补虚药、活血化瘀药，主要用于躯体痹病、妇科病等；“肉桂-甘草”多配伍补虚药、温里药、理气药，主要用于脾胃系病、心脑系病等；“肉桂-地黄”多配伍补虚药、活血化瘀药、温里药，主要用于男科病、肾系病等。由此可见，针对不同类型的疾病，肉桂通过配伍不同药物，进行更具针对性的治疗。

从治疗疾病角度，本研究选取频次最高的2类疾病脾胃系病类、躯体痹病类进行用药规律分析。选择这两类疾病的原因主要是频次较高，且与肉桂的传统功效相关联。中医认为，脾胃乃人体后天之本，人体所需要的水谷精微都从脾胃中而来。脾胃病属于中医一个系统类疾病，它主要包括胃痛、痞满、呕吐、呃逆、腹痛等[16]。中医认为，痹病是由外邪侵袭、内正不足共同导致的肢体、关节、肌肉及其周围组织痹阻不通的一类病证。现代医学中类风湿关节炎、骨关节炎等疾病就属于中医学“痹病”范畴[17]。主治脾胃系病的方剂共91首，主治躯体痹病的方剂共84首，当支持度设置为30%、45%时，清晰地体现了肉桂治疗脾胃系病、躯体痹病使用频率最高的核心组合。

在中医上千年的发展过程中出现了大量的方剂，这些方剂体现了中医药理论的精髓。但因方剂以文本形式记载、不易量化、各时期计量单位不统一、数据量庞大等因素导致对方剂大数据的研究存在许多问题[18]。中医传承辅助平台将一般统计法、文本挖掘、关联规则、复杂系统熵方法等挖掘分析方法加以集成，利用该软件对中成药进行分析，可以明确和总结中成药的组方规律，指导临床实践和药物开发[19]。本文统计了2020年版《中国药典》及药智网中成药处方数据库中含肉桂的成方制剂，还有更多记载于医学典籍、名老中医医案的含肉桂的成方制剂有待挖掘和探讨，因此，在今后的研究工作中，可以考虑增加收集数据的途径，从不同角度揭示含肉桂的方剂配伍用药规律，为肉桂的药理研究、临床应用及产品开发提供新思路。

3王子寿,薛红.神农本草经.成都:四川科学技术出版社,2008:129-131.

4邓家刚,韦松基.广西道地药材.北京:中国中医药出版社,2007:162-170.