芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗非增殖性糖尿病视网膜病变有效性及安全性的Meta分析＊

李红典，李明轩，张文华，白 薇，张舒文，董陈露，冯 伟，龚燕冰＊＊

（1.北京中医药大学东方医院 北京 100029；2.北京中医药大学东直门医院 北京 100700）

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是目前公认的严重的糖尿病微血管病变之一，是成年人主要的致盲病因[1]。根据国际糖尿病联盟估计，2040年全球糖尿病患者将达到6.42亿，其中34.6%的患者将并发DR，根据眼底是否出现新生血管分为非增殖性病变（NPDR）和增殖性病变（PDR），一旦病情进展为PDR，一般只能通过激光手术治疗，不仅具有损害性且治疗成本较高，所以在NPDR时期积极采取药物治疗显得极其重要[2]。羟苯磺酸钙作为糖尿病微血管病变的常规用药可以有效减轻眼底出血症状，但是临床副作用明显，常出现胃肠道反应、皮肤过敏反应等[3]。

中医认为本病当属“云雾移睛”“视瞻昏渺”以及“消渴目病”等范畴，常以消渴病的“气阴两虚”为基本病机，兼夹燥热、津伤、血虚等证候要素，近年来应用中医药手段治疗DR取得了长足进步，中药通过多靶点、多途径干预本病，可以有效改善患者眼底情况，并且缓解病痛，为患者争取较好的生活质量。芪明颗粒作为第一个获SFDA批准的治疗糖网中成药，其主要成分为黄芪、葛根、地黄、枸杞子、决明子等，药方共奏益气养阴、养肝益肾、通经活络之效，已取得良好的临床疗效[4-5]，但是目前发表的研究均是一些小样本、单中心的临床试验，并且没有研究针对羟苯磺酸钙联合芪明颗粒的临床疗效做出优质的荟萃总结。鉴于此，本研究采用了循证医学的方法，系统评价了芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗NPDR的有效性及安全性，以期为NPDR的临床治疗及指导用药提供客观的循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

符合DR分期诊断的各级NPDR患者，不限年龄、性别、职业及来源地区。分期诊断标准参考目前国际通行的2002年经过美国眼科学会通过并发表在《Ophthalmology》上的国际临床分类法，NPDR分级标准为：①轻度NPDR：仅有微动脉瘤；②中度NPDR：除微动脉瘤之外，还存在轻于重度NPDR的改变；③重度NPDR：无PDR的体征同时包括散瞳眼底检查4个象限每个都有多出于20处视网膜内出血或在2个以上象限有静脉串珠状改变或在1个以上象限出现明显的视网膜内微血管异常。

1.2 纳入标准

①研究类型：RCT试验，无论是否采用盲法，语言限定中文和英文；②干预措施：对照组为糖尿病常规治疗基础上加用羟苯磺酸钙，试验组在对照组基础上加用芪明颗粒；③结局指标：至少包含临床总有效率、黄斑中心厚度、视网膜血液循环时间（ARCT）、视力恢复情况、血管内皮生长因子（VEGF）、不良反应发生率等其中一项指标；④组间均衡性好，具有可比性。

1.3 排除标准

①重复发表的文献；②数据不全或关键信息获得不全的文献。

1.4 资料来源

全面检索中国知网（CNKI）、万方数据服务平台（WanFang)、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务 系 统（CBM）、PubMed、Cochrane Library、Web of Science以及Springer数据库中检索，检索时间截止到2021年9月。中文检索词包括“糖尿病”“糖尿病视网膜”“非增殖性糖尿病视网膜病变”“羟苯磺酸钙”“芪明颗粒”等，英文检索词“non-proliferative diabetic retinopathy”“qiming granules”“calcium dobesilate”等，均采用主题词+自由词检索，同时手工检索北中医图书馆期刊文献补充相关试验报道。

1.5 资料提取

制作资料提取表，由2名经过培训的研究者提取资料，意见有分歧时，加入另外一名研究者共同讨论解决。对相关文献的原始指标进行核实验证，若有错误或模糊信息可邮件联系原作者，若不能得到确实有效的原始数据，考虑舍弃问题文献，对原始文献的质量严格把控，方可纳入到本篇Meta分析。

1.6 偏倚风险评价

根据Cochrane协作网推荐的偏倚风险评价标准[6]，对纳入文献进行风险及质量评价。

1.7 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。非连续性变量采用OR表示，连续性变量用MD表示，各效应量均以95%的可信区间（CI）表示。I2＜50%时，表示各研究不具有异质性，采用固定效应模型，反之表示存在统计学异质性，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析以消除异质性，若仍存在统计学异质性，但存在临床同质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。如异质性过大或临床认为不宜合并，采用描述性分析。当合并结局指标的文献数量＞10篇时，采用漏斗图分析发表偏倚。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征

共检索出相关文献765篇，经过筛选，最终纳入14篇RCT[7-20]，共1299例患者，其中所有患者基线水平基本一致（文献筛选流程见图1，文献特征见表1）。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献基本特征

2.2 偏倚风险评价结果

使用Cochrane协作网推荐的“风险评估工具”对纳入文献的进行质量评价：仅有3篇[11,15,19]文献提及具体随机方法，其余仅提及随机，评价为“Low risk”，其余文献仅提及随机，评价为“Unclear risk”；所纳入的研究均未提及分配隐藏和盲法，评价为“Unclear risk”；所有文献均有明确的结局指标，评价为“Low risk”；所有研究均没有发现重复发表或已发表偏倚，评价为“Low risk”；其他偏倚未知，评价为“Unclear risk”，全部文献数据报道完整，组间具有可比性（图2、图3）。

图2 纳入文献的偏倚风险汇总图

图3 纳入文献的偏倚风险比例图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率

14篇文献中有13篇[7-18,20]提及临床总有效率，进行异质性检验分析，显示各研究间同质（I2=0%），采用固定效应模型进行分析，结果示试验组在临床总有效率上优于对照组，显示差异有统计学意义（OR=4.22,95%CI(3.02,5.90),Z=8.41,P＜0.01）（图4），说明芪明颗粒联合羟苯磺酸钙对比单纯使用羟苯磺酸钙治疗可明显提高临床总有效率。

图4 总有效率比较的森林图

2.3.2 视力情况

有6项研究[7,8,12-14,20]提及视力恢复情况，进行异质性检验分析，显示各研究间同质（I2=12%），采用固定效应模型进行分析，结果显示，试验组在视力改善方面优于对照组，差异无统计学意义（MD=0.14，95%CI(0.11,0.16)，Z=9.28，P＜0.01）（图5）。

图5 视力情况比较的森林图

2.3.3 空腹血糖（FBG）

3项研究[8,13,20]提及FBG，异质性检验显示同质（I2=7%），采用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（MD=-0.17,95%CI（-0.33.-0.01），Z=2.07，P=0.04）（图6），结果显示，试验组降低空腹血糖的水平优于对照组。

图6 空腹血糖比较的森林图

2.3.4 糖化血红蛋白（HbA1c）

3项研究[8,13,20]提及HbA1c，异质性检验显示同质（I2=31%），采用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（MD=-0.42，95%CI(-0.73,-0.11),Z=2.68，P＜0.01）（图7），结果显示，试验组降低糖化血红蛋白的水平优于对照组。

图7 糖尿血红蛋白比较的森林图

2.3.5 黄斑厚度

纳入文献中仅有2篇文章[11,19]提及黄斑厚度，异质性检验显示同质（I2=0%），采用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（MD=-7.30，95%CI(-9.86,-4.74),Z=5.59，P＜0.01）（图8），结果显示，试验组降低NPDR患者黄斑厚度的能力优于对照组。

图8 黄斑厚度比较的森林图

2.3.6 视网膜循环时间

纳入文献中仅有2篇文章[10-11]提及到视网膜循环时间，异质性检验显示同质（I2=44%），采用固定效应模型进行分析，差异无统计学意义（MD=-0.49，95%CI(-0.74,-0.23),Z=3.73，P＜0.01）（图9），结果显示，试验组缩短NPDR患者视网膜循环时间的能力优于对照组。

图9 视网膜循环时间比较的森林图

2.3.7 血清细胞因子含量

纳入文献中共有3篇文章[17-19]提到了血清细胞因子含量，这3篇文章均记录了内皮生长因子（VEGF）、胰岛素生长因子（IGF-1）、色素上皮衍生因子（PDEG），而只有2篇文章[18-19]同时提到了组织因子（TF），因纳入文献此项指标选用的单位不一致，故采用标准化均数差SMD表示，根据Meta分析结果，相较于对照组单纯采用羟苯磺酸钙而言，试验组采用联合治疗法调节血清因子效果更佳，包括VEGF（SMD=-1.68，95%CI（-1.98，-1.39），P＜0.01）、IGF-1（SMD=-1.32，95%CI（-1.59，-1.05），P＜0.01）、PDEG（SMD=1.78，95%CI（1.50，2.06），P＜0.01）、TF（SMD=2.33，95%CI（1.94，2.71），P＜0.01）（表2），提示说明芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗NPDR患者能够调节视网膜内多种细胞因子介导，从而达到抑制血管新生的效果。

表2 血清细胞因子含量Meta分析结果

2.3.8 血清支链氨基酸含量

纳入文献中仅有2篇文章[18-19]提到了血清支链氨基酸含量，包括缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸，根据Meta分析结果，相较于对照组单纯采用羟苯磺酸钙而言，试验组采用联合治疗法改善支链氨基酸代谢情况更好，包括亮氨酸（MD=3.66，95%CI（0.99,6.32），P＜0.01）、异亮氨酸（MD=2.61，95%CI（0.60,4.63），P＜0.01）、缬氨酸（MD=4.00，95%CI（0.06,7.93），P＜0.01）（表3），提示说明芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗NPDR患者能够改善氨基酸代谢状况，从而达到改善胰岛素抵抗的情况。

表3 血清支链氨基酸含量Meta分析结果

2.3.9 用药不良反应

纳入文献中有7篇[7-8,10,14-15,17,20]记录了用药后不良反应，但其中仅有3篇[14,17,20]患者用药后出现了不良反应。试验组在治疗过程中共有7例患者出现不良反应，其中黄膜水肿2例、角膜内皮损伤1例、前房积水2例、肝损伤1例、发展为PDR 1例；对照组共有22名患者出现不良反应，其中胃脘痛2例、黄膜水肿5例、角膜内皮损伤4例、前房积水3例、肝损伤3例、肾损伤2例、发展为PDR 3例。Meta分析结果显示，异质性检验显示同质（I2=0%），采用固定效应模型进行分析，差异具有统计学意义（OR=0.28,95%CI(0.11,0.67),Z=2.84,P=0.004）（图10），结果显示，试验组用药安全性强于对照组。

图10 两组用药不良反应比较的森林图

2.4 发表偏倚

治疗后总有效率显示漏斗图明显不对称，说明纳入的研究存在发表偏倚（图11），可能由于纳入文献少，阴性结果难以纳入。其他结局指标因研究数量不足检验效能不足难以绘制漏斗图。

图11 总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨论

本研究以中西医理论为指导，从中西医结合的角度切入，运用循证方法证实了芪明颗粒联合羟苯磺酸钙治疗NPDR可以提高临床总有效率，降低血糖指标，恢复视力水平，通过调节体内的多种组织因子的表达以抑制血管的新生，同时改善体内多种氨基酸的代谢以缓解胰岛素抵抗，从而控制病情的加重。其中的原因是，羟苯磺酸钙主要是作用于毛细胞血管的内皮细胞层和基底层，调节和改善毛细血管的通透性和柔韧性，增加毛细血管壁的抵抗力，降低血液及血浆黏稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，从而防止血栓形成[21]。但是DR作为一种特殊的眼底病变，通常在疾病进展过中伴随严重的黄斑水肿、玻璃体出血、眼底新生血管等症。除了保护微血管，控制原发病进展也是治疗重点，单独使用羟苯磺酸钙效果欠佳[22]，很难取得长远疗效，而许多研究发现[23-25]，中西医治疗本病的效果更为显著。芪明颗粒由黄芪、葛根、地黄、枸杞子、决明子、茺蔚子、蒲黄、水蛭组成，具有益气生津、滋养肝肾、通络明目的功效。现代药理学研究证实芪明颗粒中药物有效成分能够减轻大鼠视网膜血管病变程度,降低视网膜毛细血管基底膜厚度，通过降低血清炎性因子表达、抑制新生血管形成来抑制眼底病变[26-28]。

此外，本研究对用药安全性进行了分析，发现中西医结合疗法更加安全，其原因可能在于芪明颗粒标本兼治,在祛除人体浊邪之时亦扶助正气,使先天之本得以充养,后天之本有所滋润，同时中医认为消渴病主要以气阴两虚为基本病机，芪明颗粒中黄芪补益正气，地黄、葛根滋阴生津，枸杞子滋补肝肾，整体起到了气阴双补的效果，因此使正气充盈，阴阳平衡，能够抵御药物的不良反应。

4 不足与展望

本研究的不足之处包括：①纳入的文献质量偏低，所纳入的14篇文献对设计方法、随机方法及随机方案的隐藏等缺乏详细的描述，多中心及盲法的应用严重欠缺，存在实施偏倚和测量偏倚的可能；②漏斗图显示，发表偏倚难以避免，这是由于往往阴性结果难以报道；③纳入研究均缺乏随访，缺乏中药的长期效果及安全性评价。本研究展望如下：①今后我们将开展多中心、大样本的RCT，并加强盲法的使用，降低试验偏倚；②目前对于芪明颗粒治疗DR的机制尚不完全明确，还需进一步研究其作用机制，为临床提供更加充足客观的理论依据；③今后在临床试验中应当统一各种诊断、结局指标和安全性评价的相关标准；④应当更加详细地记录试验过程中所发生的药物不良反应及其处理方法，并对其发生原因进行分析，避免单纯的描述性报道；⑤进一步加强对患者的随访，做好长期疗效、复发情况和安全性指标的观测和记录。

基于目前证据，对于NPDR的治疗，羟苯磺酸钙联合芪明颗粒降低血糖指标、改善眼底损伤情况明显优于单独使用羟苯磺酸钙，且安全性更高，为本病的补充治疗提供了客观的证据。但受到多方面的限制，本研究结果仍需日后更高级别的临床研究和基础试验来验证。