抗VEGF、PRP对增生性糖尿病性视网膜病变疗效的Meta分析

王悦 黄巧珍 余亚信

糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的并发症,是目前导致全球患者视力丧失的主要原因，特别是发达国家。在抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物出现之前，全视网膜激光光凝（panretinal photocoagulation，PRP）一直是糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）和增生性糖尿病性视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）的治疗金标准，但其具有破坏性，可能会对视网膜神经纤维造成永久性损伤[1]，导致中心视力下降，对色觉、对比敏感度及视野也有一定的不良影响。因此，考虑到PRP 的局限性，抗血管生成药物被认为是新的治疗选择，但该类药物也有其不足之处，如价格昂贵、疗效持续性不确定、治疗频率较高。目前多项研究比较抗VEGF、PRP 以及两者联合治疗的疗效与安全性，但结果各不一致。故本研究将对现有的RCT 进行荟萃分析，比较PRP 与抗VEGF 单独及联合治疗对PDR 的效果，为PDR 治疗方案选择提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索数据库Pubmed、The Cochrane Library、中国知网。检索时间范围是建库至2021 年7 月。根据主题词和自由词进行检索，检索范围设定为“All Field”。

1.2 文献筛选标准

纳入标准：（1）研究对象：PDR 患者。（2）实验方法：随机对照研究（randomized controlled trial，RCT）。（3）结局指标至少包括治疗前后视力改变的程度，视力需用ETDRS 字母数表示，新生血管消退例数。

排除标准：（1）研究对象合并玻璃体及其他视网膜视神经疾病、青光眼及中、重度白内障等。（2）近3 个月行眼部手术治疗。（3）随访时间＜6 个月。（4）文献质量差、数据缺陷。（5）研究类型为非随机对照研究、动物实验等。

1.3 文献筛选及数据提取

通过2 位评价者分别独立阅读检索出的文献，根据纳入及排除标准选择入组文献，提取收集数据。文献中有采用意向治疗分析法时，保留该方法分析所得的结果，未明确说明的文献，直接使用文中提供的结果。2 位评价者提取内容有异议时，可讨论解决或咨询第3 位评价者。

1.4 文献质量评估

使用改良Jadad 量表[2]及Cochrane 偏倚评估工具对纳入的RCT 进行方法学质量评价。改良Jadad 量表中0～3 分为低质量文献、4～7 分为高质量文献。

1.5 统计学方法

本研究使用Review Manager 软件（5.4 版）进行统计分析，二分类变量和连续型变量分别采用Mantel-Haenszel 和Invse Variance 法作为统计学方法。P＜0.05 为差异有统计学意义。二分类变量的效应指标为比值比（odds ratio，OR），连续变量的效应指标为均数差（mean difference，MD），所有结果均算出95%可信区间（confidence interval，CI）。采用Q统计量和I2统计量评价文献间的异质性，当Q统计量检验P＞0.1 且I2＜50%时，认为异质性可接受。

2 结果

2.1 文献检索和基本信息

共检索出305 篇文章，排除重复文献8 篇，通过阅读文献标题和摘要排除280 篇，最后仔细阅读排除9 篇。最后纳入8篇RCT[3-10]进行Meta 分析，其中有2 篇RCT[9-10]来自Figueire 等。纳入文献的基本信息详见表1。

表1 纳入文献的基本信息

2.2 文献质量评价

使用改良Jadad 评分表对纳入的8 篇文献进行方法学质量评价，有5 篇为高质量文献[3-4，6-7，10]，3 篇为低质量文献[5，8-9]。其中3 篇[5，8-9]未阐明随机序列产生方法，因干预措施为玻璃体腔注射及PRP，故所有研究对于操作者均无法实施盲法，对于受试者是否实施盲法，各文献未说明。根据Cochrane 协作网提供的风险偏倚评估工具对8 篇RCT 进行偏倚风险评估，图1、图2 为风险偏倚图及风险偏倚总结图。

图1 偏倚风险图

图2 偏倚风险总结图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 视力变化的结果 视力是评价疗效的主要指标，有5篇文献[3-5，8，10]提供了可分析的数据。抗VEGF 与PRP 治疗视力变化结果比较，可见抗VEGF 较PRP 更有利于视力的提高，差异有统计学意义[MD=3.87，95%CI（2.32，5.41），P＜0.000 01]，因P=0.60，I2=0%，各研究间仅有轻度异质性，使用固定效应模型进行Meta 分析（图3）。仅有1 项研究[5]提供了单独玻璃体腔雷珠单抗注射（intravitreal ranibizumab，IVR）与IVR 联合PRP 治疗后视力的结果，该项研究结果为[MD=2.20，95%CI（-0.38，4.78），P=0.1]（图4），联合治疗视力改善程度较单独IVR 高，但差异无统计学意义。有3 篇文献[5，8，10]提供了联合治疗与单独PRP 的视力变化结果，Meta 分析结果显示[MD=5.47，95%CI（2.63，8.31），P=0.000 2]，异质性检验P=0.52，I2=0%，异质性可接受，使用固定效应模型分析，可见联合治疗对视力恢复的效果较单独PRP 好（图5）。

图3 IVR 与PRP 治疗后视力变化的森林图

图4 IVR 与IVR+PRP 治疗后视力变化的森林图

图5 联合治疗与PRP 治疗后视力变化的森林图

2.3.2 新生血管消退结果 新生血管的消退也是疗效的主要评价指标。5 篇文献[4，6-7，9-10]报道了新生血管形成和消退人数。抗VEGF 与PRP 相比，对于新生血管的消退更有效，但差异无统计学意义[OR=1.17，95%CI（0.73，1.88），P=0.51]，异质性检验P=0.19，I2=39%，异质性可接受，使用固定效应模型分析（图6）。抗VEGF 与联合治疗相比，联合治疗效果更佳，但差异无统计学意义[OR=0.43，95%CI（0.15，1.24），P=0.12]，异质性检验P=0.19，I2=43%，异质性可接受，使用固定效应模型分析（图7）。单独PRP 与联合治疗相比，联合治疗效果明显优于PRP 治疗，差异有统计学意义[OR=0.32，95%CI（0.13，0.76），P=0.01]，异质性检验P=0.34，I2=0%，使用固定效应模型分析（图8）。

图6 抗VEGF 与PRP 治疗新生血管消退人数变化的森林图

图7 抗VEGF 与联合治疗新生血管消退人数变化的森林图

图8 单独PRP 与联合治疗新生血管消退人数变化森林图

3 讨论

本研究共纳入8 篇RCT，比较抗VEGF 联合或不联合PRP与PRP 对PDR 的疗效。视力对于患者的生活质量有至关重要的影响，因此提高视力是治疗最主要的目的，本研究将治疗后视力的变化和血管消退情况作为主要指标。通过分析在三种不同的治疗方式，结果显示单独抗VEGF 治疗后视力改善程度最大，联合治疗组中，仅Daniel 等[8]报道了治疗后视力较基线有所提高，其余2 篇[5，10]报道治疗后视力较基线均下降，Daniel 等[8]报道的结果与其他两篇相反，可能与DME 患者纳入分析有关，因为DME 导致其基线视力较差，玻璃体腔注射抗VEGF 药物或联合PRP 均可有效治疗PDR 合并DME[6]，当DME 消退后改善的视力足以抵消PRP 治疗后引起的视力下降时，最后的视力会较基线有所提升。同时也再次说明了PRP具有破坏性。针对血管消退，联合治疗的消退率最大，其次为单独抗VEGF，最后为PRP，但三组纳入分析的样本量偏少，需要更大样本量的高质量研究进行验证。Halim 等[11]报道，与其他部位新生血管相比，视盘新生血管发生率较低，但对目前可用治疗的耐药性更强，这一发现具有重要的临床意义，本研究因纳入文献数量较少，无法对其进行分析，但其提示在临床治疗中可进行观察分析，同时也为视盘新生血管的研究提供新的思路。

Gross 等[4]报道雷珠单抗治疗组未合并DME 的PDR 在1 年内接受了7 次注射（中位数），2 年内接受了10（中位数）次。初始接受PRR 治疗的患者，在1 年和2 年内分别接受雷珠单抗注射次数为3（中位数）和4（中位数）。Gross 等[12]也报道了单独雷珠单抗和PRP 治疗时5 年的平均注射次数分别为（19.2±10.9）次和（5.4±7.9）次。Lang 等[5]报道单独抗VEGF 组1 年平均注射次数为（5.2±2.3），联合治疗组为（5.0±2.2）次。Chatziralli 等[6]报道在2 年的随访治疗期间，雷珠单抗组平均注射（14.6±3.1）次，联合治疗组注射（11.3±1.7）次，且雷珠单抗组23 人中有5 人需要抢救性PRP，联合治疗组无患者需要行抢救性PRP。因此，单纯抗VEGF 需要更频繁地随访和治疗，对患者依从性要求相对较高。

尽管抗VEGF 疗法在治疗PDR 方面比PRP 具有更多优势，但在实践中其成本效益不容忽视。抗VEGF 注射的效果是非永久性的，需要持续治疗，这会给患者带来更大的经济负担。Hutton 等[13-14]报道在治疗超过2 年时，0.5 mg 剂量的雷珠单抗对于伴有视力受损的糖尿病性黄斑水肿的PDR 患者更具成本效益，但对于无视力受损的糖尿病性黄斑水肿的PDR患者则不具有成本效益。此外，如果患者失访，PDR 可能会进展并导致永久性视力障碍。从安全角度分析，Ntjam 等[15]报道抗VEGF 药物治疗可能会使糖尿病和非眼部出血患者的病死率增加，尤其是AMD 患者，这可能是一个安全信号，但证据并不充分，还需进一步研究。因此对于PDR 的治疗，医生应采用个体化的方法，在考虑患者依从性和经济的情况下做出医疗决策。

本研究的局限性在于：（1）纳入的文献较少，样本量少，证据质量低。（2）在纳入的实验中，临床试验随访时间很短。（3）最后纳入的文献中，抗VEGF 药物只包括雷珠单抗和阿柏西普，且雷珠单抗居多，不同的药物疗效也存在差异，可能会导致分析结果有异质性。（4）虽然本研究单纯比较各治疗方案的疗效，但纳入的每篇文献的治疗方案也存在一定差异，可能导致结果欠精确。

本研究结果显示，与PRP 治疗相比，单独抗VEGF 及联合疗法明显更利于PDR 患者实力恢复和新生血管消退。而联合治疗的疗效又略优于单独抗VEGF 治疗，这可能为将来PDR治疗的专家共识制订提供一定参考依据。但仍希望有更多高质量的研究出现以提供更加可靠的证据。