成人不同静脉通路导管相关性血流感染发生率的网状Meta分析

李乾 赵欣 张晓维 鲁华鹏 贾蓓 柳丽

(西安交通大学第一附属医院 1.神经外科 2.肝胆外科，陕西 西安 710061)

外周静脉通路和中心静脉通路是静脉输液治疗中主要的两类输液工具。临床中常见的外周静脉通路包括：留置针、中线导管(midline catheter,MC)。临床中常见的中心静脉通路包括：中心静脉导管(central venous catheter,CVC)、经外周置入中心静脉导管(peripherally inserted central catheter,PICC)和植入式静脉输液港(implantable venous access port,IVAP)。中心静脉通路的使用主要见于重症监护室(intensive careunit,ICU)的危重患者和肿瘤患者。ICU患者由于病情危重，需要快速补液、使用血管活性药物、进行血流动力学监测和肠外营养，建立一个有效安全的中心静脉通路十分必要[1]。肿瘤患者由于需要化疗、输入血制品和肠外营养也需要中心静脉通路[2]。对于长期使用静脉通路的肿瘤患者和ICU患者，导管相关性血流感染(catheter-related bloodstream infection,CRBSI)是非常严重的并发症。既往研究[3-5]表明，成人PICC置管患者 CRBSI的发生率介于0.46%～13.4%，成人CVC置管患者CRBSI的发生率介于1.88%～23.53%[6-8]，成人IVAP置管患者CRBSI的发生率介于1.32%～13.02%[3,7,9]。MC是一种外周静脉通路，适用于中短期静脉输液治疗，最多能留置28d[10]。密西根静脉导管适宜性指南[11](Michigan Appropriateness Guide for Intravenous Catheters,MAGIC)指出，当留置时间>14 d，MC优于PICC。既往研究[12-14]表明，成人MC置管患者CRBSI的发生率为0.24%～1.85%。Ziegler等[15]关于CRBSI患者死亡风险的Meta分析结果显示，发生CRBSI患者死亡的风险是未发生CRBSI患者风险的2.71倍(OR=2.71,95%CI:1.86,4.07)。Zimlichman等[16]关于美国医疗系统相关感染花费成本的Meta分析结果显示，CRBSI是医疗系统相关感染花费成本最多的，合并值为45 814美元(95%CI:30 919,65 245)。目前国内外尚未见关于PICC、CVC、IVAP和MC这4种静脉通路CRBSI发生率的网状Meta分析。鉴于此，本研究采用网状Meta分析的方法比较成人不同静脉通路CRBSI的发生率。以期临床选择提供参考。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准 纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)和队列研究。(2)研究对象符合PICC、CVC、IVAP和MC的适应证。(3)结局指标为CRBSI的诊断标准，参照中华医学会重症医学分会颁布的《血管内导管相关感染的预防与治疗指南(2007)》[17]，美国感染病学会2009年制定的血管内导管相关感染诊断和管理的指南[18]，和美国疾病控制预防中心颁布的关于CRBSI的诊断标准[19]。(4)文献中给出CRBSI发生率，或者给出能计算CRBSI发生率的数据。(5)年龄≥18岁。排除标准：(1)动物研究。(2)相同作者相似内容的重复发表文献。(3)对CRBSI无明确诊断标准的文献。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库、中国知网、万方和维普数据库，采取自由词和主题词相结合的方式检索，英文检索词为“Peripherally inserted central catheter*/Percutaneous indwelling central catheter*/Peripherally inserted central venous catheter*/PICC/Central Venous Catheter*/Central Catheterization/CVC/venous access port*/ implanted subcutaneous port*/implanted vascular access device*/implantable venous device or system/Midline catheter*/Midline venous catheter*/Midline peripheral catheter*/Medium-term intravenous access/Bacteremia*/Sepsis/Bloodstream infection*/Pyemia*/Pyohemia*/Pyaemia*/Septicemia*/Blood Poisoning*”；中文检索词为“经外周静脉置入中心静脉导管/经外周静脉穿刺置入中心静脉导管/经外周置入中心静脉导管/PICC/中心静脉导管/中心静脉留置导管/中心静脉留置管/中心静脉插管/中心静脉置管/中央静脉导管/CVC/静脉植入式输液港/静脉输液港/完全植入式静脉输液装置/中等长度导管/中长导管/中线导管/血流感染/菌血症/败血症/脓毒血症”。检索时限为建库至2021年8月。

1.3文献筛选与质量评价 由本研究中2位长期从事外周与中心静疗的研究者(本文的第1和第3作者)独立筛选文献和提取资料，提取完资料采取交叉核对法避免错误，当彼此意见不统一时，则由本研究中第3位年资更高的研究者(本文的第2作者)介入进行最终的表决。初筛时按照纳入和排除标准阅读文题和摘要，在排除明显不相关文献后仔细阅读全文，对剩下文献进行复筛，根据文献质量评价结果和纳入排除标准判断是否最终纳入该文献。提取内容包括：第1作者、发表年份、研究类型、研究国家、研究对象，PICC、CVC、IVAP和MC例数，CRBSI发生例数。对于RCT研究采用Cochrane手册5.1.0推荐的随机对照实验偏倚风险评估工具进行质量评价[20]，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源。每项以“低度偏倚风险”“不清楚”和“高度偏倚风险”评价，研究全部满足上述质量标准为A级；部分满足上述质量标准为B级；完全不满足上述质量标准为C级。对于队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[21]进行质量评价，该量表共3个维度8个条目：研究对象选择(4个条目，4分)、组间可比性(1个条目，2分)、结果测量(3个条目，3分)，满分为9分，0～4分为低质量，5～6分为中等质量，≥7分为高质量。

1.4统计学方法 采用WinBugs1.4.3建立统计模型进行基于贝叶斯理论的网状Meta分析，采用stata 14.0进行图形绘制。两种静脉通路CRBSI发生率的比较，效应量采用比值比(odds ratio,OR)表示，并计算OR的95%可信区间(95%CI)。采用马尔科夫-蒙特卡罗方法抽样时设定3条马尔科夫链。模型初次更新迭代次数设置为20 000，继续更新迭代次数设置为80 000，前20 000次用于退火以消除初始值的影响，从20 001次后开始抽样。马尔科夫链的收敛性通过绘制迭代历史图判断。双臂研究间及研究网络总体的异质性通过I2进行判断，若I2>50%提示存在统计学异质性，通过亚组分析判断异质性来源。分别采用固定效应模型和随机效应模型对研究的数据进行拟合，采用模型信息误差准则(deviation information criterion,DIC)值来判断模型的拟合程度。一般选择DIC值较小的模型。若两者的DIC值接近，如差值在5之间，可以选择随机效应模型。当存在闭合环时，直接比较和间接比较的一致性通过不一致因子(inconsistency factor,IF)进行判断，以IF的95%CI是否包含0对闭合环的一致性进行判断，包含0时一致性良好，反之则存在明显不一致性。通过累积排序概率图下面积(surface under the cumulative ranking,SUCRA)对不同的静脉通路进行排序，并确定最佳静脉通路策略，SUCRA值越大，排序越高。通过绘制“比较-校正”漏斗图评价纳入研究是否存在小样本效应。

2 结果

2.1文献检索结果 初步检索得到相关文献7 655篇，经逐层筛选后纳入文献33篇[4-8,12,13,22-47]。文献筛选流程及结果，见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的基本特征和质量评价 纳入的33篇文献，10篇文献为RCT[25,28,30,31,35,38-40,42,47]研究，23篇文献为队列研究[4-8,12,13,22-24,26,27,29,32-34,36,37,41,43-46]，涉及PICC、CVC、IVAP和MC4种静脉通路，共包括31 334例静脉通路。纳入文献基本特征及质量评价，见表1。纳入10个RCT研究，质量均为B级，5个研究[25,31,35,38,47]报告了随机序列的产生方法，主要为随机数字表法和计算机产生随机序列；所有研究均未提及是否隐藏分组，仅1个研究[31]是双盲，其余研究均未提及是否采用盲法；所有研究组内均无失访，数据完整性较好；5个研究[25,31,38,39,42]没有选择性报告研究结果，5个研究[28,30,35,40,47]不清楚有没有选择性报告结果；所有研究均不清楚有无其他偏倚来源。不同静脉通路的网状关系图，见图2。纳入的23个队列研究方法学质量评价结果为，3个研究[13,37,44]为低质量，17个研究为中等质量[4,5,7,8,12,22-24,26,27,33,34,36,37,41,43,45,46]，3个研究[6,29,32]为高质量。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

续表1 纳入文献基本特征及质量评价

图2 纳入文献静脉通路的网状关系图

2.3网状Meta分析结果

2.3.1模型选择 由于随机效应模型的DIC值远远小于固定效应模型，因此本研究采用二分类变量的随机效应模型进行数据分析。见表2。

表2 固定效应模型和随机效应模型的DIC值

2.3.2异质性检验 异质性检验结果显示：双臂研究间总体I2=65.9%，一致性模型下研究网络总体I2=77.6%，表明本研究存在统计学异质性。

2.3.3一致性检验 4种静脉通路CRBSI的发生率涉及2个闭合环，经一致性检验，2个环不一致性因子(IF)95%CI的下限均包括0，无明显不一致性。一致性检验结果，见图3。

图3 4种静脉通路CRBSI发生率形成闭合环的不一致性检验结果

2.3.4网状Meta分析结果 迭代历史图(见图4)显示3条马尔科夫链明显融合，可见均已收敛，迭代及退火次数足够。网状Meta分析的结果显示：与PICC组相比，CVC组的发生率更高(OR=2.39,95%CI：1.30，4.49)，差异具有统计学意义；与CVC组相比，IVAP组(OR=0.37,95%CI：0.15，0.88)和MC组(OR=0.10,95%CI：0.020，0.47)CRBSI的发生率更低，差异具有统计学意义。见表3。

图4 迭代历史图

表3 不同静脉通路CRBSI发生率的网状Meta分析结果[OR(95%CI)]

2.3.5网状Meta分析结果排序 静脉通路的SUCRA值越大，表明该静脉通路成为CRBSI发生率最小的静脉通路的概率越大，4种静脉通路的概率排序为：MC(SUCRA=96.5%)>IVAP(SUCRA=56.0%)>PICC(SUCRA=46.9%)>CVC=(SUCRA=0.6%)。

2.3.6亚组分析 以研究对象为亚组进行亚组分析。肿瘤亚组包括12个研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC4种静脉通路，基于随机效应模型的网状Meta分析结果显示，与PICC组相比，CVC组CRBSI的发生率更高(OR=2.21,95%CI:1.15，4.62)，IVAP组CRBSI的发生率更低(OR=0.29,95%CI:0.11，0.80)，差异具有统计学意义；与CVC组相比，IVAP组CRBSI的发生率更低(OR=0.13,95%CI:0.041，0.39)，差异具有统计学意义。4种静脉通路成为最佳静脉通路的排序为： IVAP(84.9%)>MC(76.8%)>PICC(36.9%)>CVC(1.3%)。非肿瘤亚组包括21个研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC 4种静脉通路。基于随机效应模型的网状Meta分析结果显示，与PICC组相比，CVC组CRBSI的发生率更高(OR=2.52,95%CI:1.08，5.98)，差异具有统计学意义；与CVC组相比，MC组CRBSI的发生率更低(OR=0.085,95%CI:0.010，0.57)，差异具有统计学意义。4种静脉通路成为最佳静脉通路的排序为：MC(96.3%)>PICC(59.9%)>IVAP(36.8%)>CVC(7.0%)。见表4。肿瘤亚组双臂研究间总体I2=66.4%，一致性模型下研究网络总体的I2=50.2%。非肿瘤亚组双臂研究间的I2=67.4%，一致性模型下研究网络总体的I2=81.9%。肿瘤亚组研究网络总体的异质性较整个研究网络的异质性下降。

表4 肿瘤和非肿瘤亚组不同静脉通路CRBSI发生率的网状Meta分析结果[OR(95%CI)]

下三角为肿瘤亚组网状Meta分析结果，上三角为非肿瘤亚组网状Meta分析结果。OR>1表示左侧静脉通路比右侧静脉通路CRBSI的发生率高。

以研究类型为亚组进行亚组分析。RCT亚组包括10个研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC4种静脉通路，基于随机效应模型的网状Meta分析结果示，与PICC组相比，CVC组CRBSI的发生率更高(OR=3.02,95%CI:1.16,8.42)，IVAP组CRBSI的发生率更低(OR=0.24,95%CI:0.070,0.82)，差异具有统计学意义；与CVC组相比，IVAP组CRBSI的发生率更低(OR=0.079,95%CI:0.019,0.32)，差异具有统计学意义。4种静脉通路成为最优静脉通路的排序为：IVAP(87.2%)>MC(68.0%)>PICC(41.9%)>CVC(2.8%)。队列亚组包括23个研究，涉及PICC、CVC、IVAP和MC四种静脉通路，基于随机效应模型的网状Meta分析结果示，与PICC组相比，CVC组CRBSI的发生率更高(OR=2.35,95%CI:1.12,4.97)，差异具有统计学意义；与CVC组相比，MC组CRBSI的发生率更低(OR=0.089,95%CI:0.012,0.55)，差异具有统计学意义。4种静脉通路成为最优静脉通路的排序为：MC(97.0%)>PICC(57.3%)>IVAP(41.0%)>CVC(4.7%)。见表5。RCT亚组双臂研究间总体I2=65.1%，一致性模型下研究网络总体的I2=49.6%。队列亚组双臂研究间总体I2=67.3%，一致性模型下研究网络总体的I2=81.2%。RCT亚组研究网络总体的异质性较整个研究网络的异质性下降。

表5 RCT和队列亚组不同静脉通路CRBSI发生率的网状Meta分析结果[OR(95%CI)]

CRBSI发生率的排序图5、累积排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果图6、累积排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果图7、累积排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果图8及累积排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果图9请扫右侧二维码了解详情。

下三角为RCT亚组网状Meta分析的结果，上三角为队列亚组网状Meta分析的结果。OR>1表示左侧静脉通路比右侧静脉通路CRBSI的发生率高。

2.3.7敏感性分析 排除质量较差的3篇文献[13,37,44]，基于随机效应模型进行网状Meta分析，根据累积排序概率曲线下面积(SUCRA)排序结果，四种静脉通路成为最佳静脉通路的排序为：MC(95.1%)>IVAP(54.4%)>PICC(49.5%)>CVC(1.1%)。可见网状Meta分析的结果较为稳定。

2.3.8小样本效应检测 对纳入的33篇研究涉及的4种静脉通路做比较—校正漏斗图，结果显示：所有研究点大致分布于中线两侧，有的点在漏斗图外边，欠对称，回归线向左下方倾斜，提示可能存在小样本效应。见图10。

图10 4种静脉通路CRBSI发生率的“比较-校正”漏斗图

3 讨论

3.1PICC与IVAP的CRBSI发生率低于CVC 肿瘤患者因放疗和化疗对免疫功能的破坏，ICU重症患者因病情危重、合并症多、侵入性操作多和营养供给不足，所以在长期使用中心静脉通路时容易出现CRBSI[1-2]。本研究网状Meta分析的结果显示：在中心静脉通路CRBSI的发生率上，IVAP

3.2MC的CRBSI发生率低于3种中心静脉通路 本研究网状Meta分析的结果显示：MC比其他中心静脉通路CRBSI的发生率都低。成人使用的MC长度为7.5～25 cm，从肘窝或者上臂的外周静脉置入，导管尖端位于或者低于腋静脉，没有进入中心静脉系统，可能会减少中心静脉通路相关的感染并发症；此外，置管过程中所使用的B超引导下塞丁格技术不仅提高了置管的成功率，也在很大程度上减少了CRBSI的发生[50]。MC最长的留置时间可达28d，可以输注渗透压<600 mOsm、PH5-9的药液和血液制品，对于需要中短期静脉输液治疗、血管条件差需要多次穿刺并没有中心静脉置管适应证的住院患者是很好的选择。中心静脉通路和MC穿刺方法、穿刺部位和可以输注药物种类的差别，可能部分解释了MC组CRBSI发生率低的原因。肿瘤亚组和RCT亚组MC的CRBSI发生率高于IVAP的原因可能为，MC不适用于肿瘤化疗患者，纳入肿瘤患者使用MC的文献只有1篇，可能会产生一定的偏倚。RCT亚组纳入的MC与CVC 和PICC比较的文献各1篇，没有MC与IVAP直接比较的文献，有可能会产生一定的偏倚，提示今后需要高质量的RCT研究对MC与IVAP的CRBSI发生率进行比较。

3.3本研究的不足 本研究的局限性：(1)纳入的RCT研究较少，仅有10篇；高质量RCT研究较少，仅有1篇提及到了盲法的使用情况。(2)既纳入了RCT研究，也纳入了队列研究，所以存在一定方法学的异质性。(3)纳入的队列研究大多质量不高，故想要获得确凿的证据，需要未来开展基于人群大样本、随访时间长的队列研究和多中心、高质量的RCT研究。(4)基于随机效应模型和固定效应模型的DIC差别较大，提示网状Meta分析的异质性较大，可能与纳入了一些质量较差的队列研究有关。

综上所述，现有证据表明：4种静脉通路CRBSI的发生率，MC小于其他中心静脉通路。对于3种中心静脉通路CRBSI的发生率，与CVC相比，PICC和IVAP的CRBSI发生率较低。因此，为了降低CRBSI的发生率，在没有中心静脉通路适应证时，可以优先使用MC；使用中心静脉通路时，可以优先考虑IVAP和PICC。