代谢相关脂肪性肝病的治疗研究进展*

代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)，原名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，是全球最常见的慢性肝脏疾病之一，其病理过程为肝脏炎症和肝纤维化，随后发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NASH会导致肝硬化，肝衰竭和肝癌

。MAFLD在全球范围内发病率为25%～30%，特定人群，如2型糖尿病患者和病态肥胖人群，患病率达70%～90%。尽管MAFLD已成为全球范围流行病，但目前尚无有效的预防和治疗药物。本文从调节肠道菌群、抗氧化应激、调节胆汁酸合成、调节脂质代谢、中医药成分治疗等5个方面探讨了MAFLD的治疗，为临床MAFLD的治疗及药物研发提供参考。

1 调节肠道菌群

1.1 益生菌 益生菌是含足够数量特定微生物的制剂，可通过改变菌群组成对机体产生有益作用。具体机制为改变肠道菌群的组成，产生抗菌肽，降低肠道通透性，进而防止细菌产物移位，这可避免炎症性细胞因子的释放而导致的肝脏损伤。在一项随机对照试验中，给予肥胖MAFLD儿童益生菌混合物治疗，4个月后脂肪肝和体重指数改善，胰高血糖素样肽-1总量和活性增加

。另一项研究中，对MAFLD患者进行28周的观察，发现食用益生菌可显著降低其肝纤维化评分和肝氨基转移酶水平，减轻肝炎症状

。尽管益生菌治疗在短期内具有一定效果，但长期使用时，可能会出现肠缺血、炎症反应、D-乳酸性酸中毒等不良反应，需要在临床试验中仔细跟踪评估。

1.2 肠道抗生素 特定抗生素，如利福昔明，可促进肠道有益菌生长以达到治疗的作用。Gan-garapu等

证明短期服用利福昔明可降低MAFLD/NASH患者血清转氨酶和内毒素水平。另一项研究发现使用利福昔明治疗NASH患者，患者促炎细胞因子水平、ALT和MAFLD肝脂肪评分明显降低

。使用抗生素治疗短期内可显著改善NALFD，但因其对有害细菌与益生菌都有影响，并且免疫受损或重症患者使用抗生素治疗时会伴随患感染性心内膜炎和菌血症的风险

，长期使用应谨慎。

（五）建立科学的评价机制。情感态度与价值观目标达成的评价是比较难的，要解决这一问题，我们就要目标设计中要注重结果的开放性、多元性。教师只要指明学生需要从事的学习任务是什么，不精确规定每个学生应从这些活动中习得什么，目标是追求每个学生学习结果的个性化表现。

4.4.1 及时收获。地温降至16～18 ℃，薯块停止膨大时开始收获，霜降前收完。上午收，中午在田间晾晒，下午入窖。

程式语对习得英语的作用，学界从不怀疑，程式语的固定性特征激起了学者们想找到一条放之四海而皆准的普遍规则，然而程式语半固定性特征又决定了“普遍规则”只能在特定语境下适用并非放之四海而皆准。在讨论程式语时，应该先把程式语分类，再讨论不同类别的程式语的异同。即便是分类后的程式语，讨论其特征时还不能离开语境。只有在语境的框架下进行讨论，才有可能准确地描述其特征和规律。语言是活的语言，交际就是把语言用活，研究语言脱离交际也就失去意义了。因此不管是研究程式语的习得还是使用都不能脱离使用语言的背景。

2 抗氧化疗法

氧化应激是MAFLD肝损伤的重要机制，它伴随线粒体功能障碍和内质网应激等。具体机制为活性氧生成增多，靶向多不饱和脂肪酸双键，使脂质过氧化而形成极活泼的醛类成分，即4-羟基壬烯醛和丙二醛，从而诱导肝细胞损伤。在MAFLD患者中观察到脂质过氧化的循环生物标志物，其浓度与肝脏疾病程度正相关。因氧化应激在肝损伤中的重要性，从减少氧化应激在细胞内发生这一重要途径入手，得到治疗MAFLD的另一个思路。

3.2 法尼醇X受体激动剂 法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸在治疗MAFLD患者时具有一定疗效。在奥贝胆酸Ⅱ期临床试验中，对2型糖尿病和MAFLD患者治疗后，其胰岛素敏感性提高，肝脏炎症和纤维化标志物减少

。另一项研究中，使用奥贝胆酸对无肝硬化MAFLD患者进行72周治疗后，肝脏组织学状况得到改善

。然而，几项试验中观察到不良反应，较常见的为瘙痒和脂质分布的不利变化，导致部分患者停药

。

2.2 N-乙酰半胱氨酸(NAC) NAC具有抗炎和抗氧化作用，还可调节细胞代谢活性。NAC进入细胞后脱乙酰化，成为还原型谷胱甘肽的前体，促进谷胱甘肽的合成。谷胱甘肽具有清除自由基、保护肝脏的作用

。NAC还以剂量依赖性方式从肝脏形态和转氨酶方面显著减轻远端肝损伤，使血清脂质过氧化降低

。有研究发现，NAC可改善高脂饮食诱导的MAFLD大鼠中氧化应激及肝脏炎症反应，减少细胞凋亡

。

要成为一名合格的“师傅型”师资，不仅要具备某专业技能的从业资格证，还要参加职业培训师资质认证。本培训中心引入德国双元制培训师资质培训(AEVO)做法，对跨企业培训中心师资的人格素养、教育教学能力、专业能力标准开展培训和资格认定。丰富的实践经验是跨企业培训中心“师傅型”教师的必备基础，不管是培训实施过程还是培训师的工作过程都强调职业工作过程，缺乏实际工作经验的教师无法切实了解实际工作岗位的性质和理论知识。

3 调节胆汁酸合成

4.2 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂 GLP-1是由胰高血糖素蛋白水解过程产生的一种肽激素。 GLP-1受体激动剂可改善胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪变性，抑制内质网应激反应并保护肝细胞。艾塞那肽是一种GLP-1受体激动剂，有研究发现长期服用艾塞那肽可提高非人类灵长类动物的胰岛素敏感性

。利拉鲁肽也是一种GLP-1受体激动剂，已在II期临床试验中有效治疗MAFLD

。 由于数据有限，2型糖尿病并MAFLD患者中不推荐使用GLP-1受体激动剂进行治疗

。

3.1 成纤维细胞生长因子-19(FGF-19)、成纤维细胞生长因子-21(FGF-21) 成纤维细胞生长因子有22个成员，其中FGF-19有调节胆汁酸和糖原合成、减少脂肪组织的作用，其通过抑制胆固醇7a-羟化酶活性抑制胆汁酸的合成。FGF-21也被证明有改善MAFLD的作用，Pegbelfermin是FGF-21的聚乙二醇化皮下重组的类似物，一项针对75名肥胖MAFLD患者的II期研究中，与安慰剂组患者相比，试验组患者在16周内肝脂肪分数显著降低

。NGM-282是FGF-19类似物，已在MAFLD患者中进行Ⅱ期试验，接受NGM-282治疗的患者在12周时肝脏组织脂肪含量减少58%，除对脂肪变性的作用外，NGM-282还改善了肝纤维化的程度

。Aldafermin也是FGF-19类似物，Harrison等

在NASH患者的Ⅱ期试验中，发现其能降低肝脏脂肪含量，并有改善肝纤维化的迹象。

2.1 维生素E 维生素E是有效的抗氧化剂，可减少MAFLD患者的氧化应激。试验证明，相对安慰剂组患者，接受维生素E治疗的MAFLD患者肝脂肪变性和肝小叶炎症得到改善，但纤维化症状无变化

。另一项研究显示服用维生素E的患者谷丙转氨酶水平降低

。

4 调节脂质代谢

西药对MAFLD的治疗机制较明确，多针对单一靶点，部分指标改善明显，但由于MAFLD为复杂的代谢性疾病，单一靶点治疗存在不足。随着中医药研究的深入，发现一些中药成分具有多种功效，其多靶点机制是治疗MAFLD一个潜在的优势

。

4.1 过氧化物酶体增殖激活受体激动剂 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是代谢过程的配体激活转录因子。其中PPARα调节多个器官脂质代谢和能量稳态，PPARδ刺激肝脏脂质氧化。Elafibranor是PPARα/δ双重激动剂，可改善葡萄糖稳态，增加胰岛素代谢并减少炎症

。但最新研究表明使用Elafibranor治疗纤维化性NASH的中期结果并不如意，没有达到足够的疗效

。吡格列酮是典型的PPAR-γ激动剂，可改善胰岛素敏感性、脂肪变性、球囊坏死和炎症

。但其也可能会导致体重增加、骨质流失等，并增加患膀胱癌的风险

。Saroglitazar是一种PPARα/γ双重激动剂，可治疗患者的血脂异常。研究表明其可减轻NASH小鼠的肝脂肪变性、炎症甚至是肝纤维化，但目前尚不能证实其对MAFLD/NASH患者有任何作用

。

公路施工技术中的掺灰施工即对道路基底做处理掺灰，在实际实践期间要先对基底异物杂草等进行实时清理，确认所用石灰标准无误后，在测量及放样工作完成后进行拌灰作业；合理设定灰土铺筑层数及宽度，架设控制桩进行相应施工。

胆汁酸是由肝细胞合成和分泌的，对体内脂质平衡至关重要。胆汁酸通过其抗菌作用，可以调节肠道菌群与慢性肝病之间的关系，并通过激活肠上皮细胞中的G蛋白偶联胆汁酸受体改善葡萄糖代谢。

4.3 二甲双胍 二甲双胍可通过减少肝脏糖异生和甘油三酸酯产生提高胰岛素敏感性。二甲双胍也可能具有激活AMPK，促进GLP-1分泌，降低内质网应激等作用

。在多项临床试验中也证实其可增加胰岛素敏感性、减少脂肪变性。但它不能改善脂肪性肝炎

。

1.3 粪便菌群移植 粪便菌群移植是一种新的临床治疗方法，是将健康供体的功能性菌群转移至不健康肠道内，通过这种方式，重建健康的胃肠道菌群。Zhou等

发现粪便菌群移植显著提高了粪便中丁酸浓度，改善小肠的紧密连接，降低小鼠肝内促炎细胞因子水平和NAS评分。

4.4 他汀类药物 他汀类药物在治疗血脂异常和预防心血管疾病方面具有一定效果，可降低轻度至中度肝酶水平升高患者心血管疾病发病率，对肝炎具有改善作用

，但对肝纤维化影响极小。研究表明阿托伐他汀可使无糖尿病的代谢综合征患者低密度脂蛋白胆固醇降低。一些研究表明他汀类药物对肝组织具有疗效

，另一项研究则表明没有作用

。试验观察时间较短，需对他汀类药物治疗NASH进行长期观察，以阐明其能否通过改善肝组织脂肪而对纤维化产生作用。

5 中医药治疗

代谢综合征与脂肪性肝病密切相关，MAFLD患者伴血脂异常和心血管疾病的风险较大。有研究表明MAFLD患者肝脏游离胆固醇过量积聚可能在疾病病原体中发挥作用。人体内脏脂肪量与肝脏胰岛素抵抗之间也存在明确关系。基于此，可通过调节脂质代谢，进而对MAFLD病理进程产生作用。

5.1 白藜芦醇 白藜芦醇主要提取自葡萄和浆果，是一种抗氧化剂和抗炎化合物，能负调节胰岛素抵抗，增高葡萄糖耐量和调节血脂异常。通过抗脂质过氧化，白藜芦醇可改善肝细胞脂肪变性。在动物模型中，白藜芦醇通过减少氧化应激对肝脂肪变性产生预防和治疗作用

。另一项研究表明其能降低健康肥胖男性血浆中谷丙转氨酶浓度和肝内脂质含量

。但目前仍需要长期的临床试验以确定白藜芦醇在脂肪肝疾病中的机制和功效。

5.2 水飞蓟素 水飞蓟素是从植物果实中提取的黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫调节和抗纤维化特性。其能清除自由基，可避免脂质过氧化导致的细胞膜受损，保护肝细胞膜。水飞蓟素还能提高细胞核中RNA聚合酶活性，从而改善肝细胞中核糖体RNA的实质性结构和功能蛋白的合成

。因此，水飞蓟素可以增强肝细胞的修复和再生。在MAFLD小鼠实验中，水飞蓟宾可明显减轻小鼠肝脂肪变性、纤维化和肝脏炎症

。

5.3 姜黄素 姜黄素是姜黄的主要活性成分，它具有抗炎、抗氧化、抗糖尿病和抗高血脂的特性。姜黄素通过抑制HMG-COA还原酶活性和减少甘油三酸酯合成，降低胆固醇吸收。其还能增强胆固醇7α-羟化酶的活化，降低低密度脂蛋白，从而改善脂质分布

。一些研究表明补充姜黄素可降低MAFLD患者的血脂、尿酸浓度、瘦素、脂联素水平

，但另一些研究中却显示其无明显作用

，这种矛盾的结果有待更多研究。

党的十九大报告强调要坚持农业农村优先发展，按照产业兴旺、生态宜居、乡风文明、治理有效、生活富裕的总要求，建立健全城乡融合发展体制机制和政策体系，加快推进农业农村现代化[1]。将农业农村农民的发展摆在优先位置，为后脱贫时期山区乡村贫困人口脱贫致富奔小康、实现农业农村现代化提供政策支持。对于总量小、基础弱、底子薄、人均低的欠发达县域来说，实施乡村振兴战略如沐春风，意义重大。

5.4 山楂叶 山楂叶中的总黄酮可以显著降低血糖和脂质水平，并在一定程度上阻止脂肪在肝组织中积累。有研究发现，总黄酮可以通过促进Nrf2/HO-1的表达，调节和抑制COX-2的过度表达，进一步减轻氧化反应引起的细胞损伤和炎症反应，预防NASH的发生

。

5.5 中药复方及中成药治疗 苓桂术甘汤可有效改善MAFLD脂肪变性，研究发现苓桂术甘汤通过使肝糖原分解增加和合成减少改善MAFLD

。脂康颗粒是一种中药复方，在临床上可有效治疗MAFLD，其有效改善了高脂饮食喂养大鼠的脂质积累和肝脂肪变性，机制与AMPK/mTOR信号通路相关

。八宝丹在治疗肝脏疾病中具有一定作用，研究发现，饲喂高脂饮食及八宝丹的小鼠，其脂肪含量显著低于单一饲喂高脂饮食的小鼠，且小鼠TNF-α、IL-6和瘦素水平更低，几种脂质合成基因表达也有所下调

。龙胆泻肝汤已用于各种肝病的治疗，研究结果表明，龙胆泻肝汤通过调节AMPK活化，抑制肝新生脂肪形成和脂肪酸β-氧化相关的基因表达，从而改善脂肪肝

。

6 小结与展望

MAFLD全球发病率不断上升，逐渐增加了与MAFLD相关的经济负担、临床负担和患者生活负担。目前没有治疗MAFLD的特效药，治疗方式多针对MAFLD发病进程中的信号通路进行靶向治疗，一般为单一用药研究，今后可在联合用药方面进行试验。中医药治疗越来越受到重视，在临床上的应用逐渐增多。中医和西医在治疗MAFLD时存在各自特点和临床疗效优势，两者可互补优势、相辅相成。在特效药广泛应用前，我们需保持良好的生活方式，有效控制体重。

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