血清25-羟基维生素D、血管生成素1与冠状动脉慢性完全闭塞病变侧支循环的关系

2022-10-14李娟周国肖明

山东医药 2022年28期

李娟，周国，肖明

李娟，周国，肖明

山东省立第三医院心血管内科，济南 250000

探讨血清25-羟基维生素D3［25（OH）D3］、血管生成素1（Ang-1）与冠状动脉慢性完全闭塞病变（CTO）患者冠状动脉侧支循环（CCC）的关系。选取161例冠状动脉CTO患者为研究对象，采用Cohen-Rentrop分级法对患者的CCC进行评估，根据结果分为CCC不良组（0～1级）52例和CCC良好组（2～3级）109例。收集患者入院时的临床病历资料，包括一般人口学资料、实验室常规检查（血糖血脂）、药物使用情况等，并采用电化学发光免疫分析法测量血清25（OH）D3水平、酶联免疫吸附法测定Ang-1水平。采用多因素Logistic回归分析CCC形成不良的影响因素。CCC不良组空腹血糖（FPG）水平高于CCC良好组，血清25（OH）D3、Ang-1水平低于CCC良好组（均<0.05）。多因素Logistic回归结果显示，FPG升高是CCC形成不良的独立危险因素（=1.267），25（OH）D3、Ang-1升高是CCC形成不良的保护因素（分别为0.856、0.907）。随着CCC分级增加，血清25（OH）D3、Ang-1水平逐渐升高（均<0.05）。经Spearman秩相关分析，血清25（OH）D3、Ang-1与CCC分级呈正相关关系（s分别为0.63、0.72，均<0.05）。血清25（OH）D3、Ang-1升高是冠状动脉CTO患者CCC形成不良的独立危险因素。

冠状动脉慢性完全闭塞病变；侧支循环；25-羟基维生素D3；血管生成素1

冠状动脉侧支循环（CCC）是直径20～350 μm的潜在血流通道，先天存在于心脏的冠状动脉不同部位，正常生理状态下处于非开放状态，当冠状动脉显著狭窄甚至闭塞时，机体启动对心肌的代偿性反应，刺激侧支循环开放、增生，进而发育成有供血功能的CCC［1-2］。CCC形成良好可减轻心肌梗死所致的心肌损伤，缩小冠状动脉梗死面积，预防心肌病，保护心脏功能［3］。冠状动脉慢性完全闭塞病变（CTO）是指冠状动脉完全堵塞且时间超过3个月以上的病变，CCC形成良好有利于CTO患者预后，形成不良则患者预后较差［4］。维生素D3是一种脂溶性维生素，参与调节人体钙稳态及细胞的增殖、分化、凋亡等，低水平的维生素D3与高血压、冠心病、心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病有关［5］。25-羟基维生素D3［25（OH）D3］是维生素D3在肝脏内的主要代谢产物，半衰期较长，是反映血液中维生素D3的常用指标，关于25（OH）D3与CCC形成有关的研究相对较少。血管生成素-1（Ang-1）是由间充质细胞表达的血管生成调节因子，可维持内皮屏障功能、血管结构成熟及功能完整性，促进血管新生。研究发现，Ang-1与急性缺血性脑卒中侧支循环有关［6］，但鲜见其与CTO患者CCC关系的报道。2016年3月—2021年7月，我们探讨了血清25（OH）D3、Ang-1与冠状动脉CTO患者CCC的关系。现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料收集2016年3月—2021年7月我院收治的161例确诊为冠状动脉CTO患者为研究对象，患者均因心绞痛行冠状动脉造影检查，并证实至少有1支及以上主要冠状动脉存在CTO，符合CTO相关诊断标准［7］：冠状动脉在粥样硬化基础上由于血栓形成、反复机化而导致血管管腔完全堵塞，且堵塞时间≥3个月。排除标准：①肝、肾功能障碍患者；②自身免疫性疾病患者；③急、慢性炎症反应性疾病及甲状腺疾病等慢性消耗性疾病患者；④纳入研究前3个月内患有急性冠脉综合征患者；⑤既往有重症心脏瓣膜病或冠状动脉搭桥术史患者；⑥与25（OH）D3有关的代谢性疾病患者；⑦近3个月内服用过含有25（OH）D3制剂的药物或皮质类固醇等可能影响本研究结果药物的患者；⑧恶性肿瘤及精神疾病患者。

Cohen-Rentrop法CCC分级［8］，0级（闭塞血管远端无造影剂填充）17例，1级（闭塞血管旁有侧支灌注但血管显影非常微弱，时隐时现）35例，2级（闭塞血管远端侧支有显影密度，但低于供给血管，且充盈较为缓慢）51例，3级（闭塞血管远端血管的显影密度与供血侧支相同，且充盈的速度较快）58例。将0级和1级合并为CCC不良组，共计52例，2级和3级合并为CCC良好组，共计109例。本研究符合《赫尔辛基宣言》，研究对象或其家属在知情同意书上签字。本研究经医院伦理委员审核批准（20180211）。

1.2临床资料收集①一般人口学资料：性别、年龄、身高、体质量指数（BMI）、糖尿病史、高血压史、高脂血症史、心绞痛分级、心功能分级、收缩压、舒张压；②实验室常规检查资料：空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），其中空腹血糖采用己糖氧化酶法测定，TG、TC、LDL-C、HDL-C采用日立全自动生化分析仪检测；③住院期间用药史：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物、β受体阻滞剂、钙拮抗剂、他汀类药物。

1.3血清25（OH）D3、Ang-1检测采集研究对象空腹肘静脉血5 mL于普通无菌试管中，室温下静置2 h，以3 000 r/min的转速离心10 min，离心半径12 cm，留取上清液置于-70 ℃冰箱中保存，留待检测。采用电化学发光免疫分析法检测血清25（OH）D3水平，试剂盒由德国Roche Diag-nostics GmbH公司提供。采用酶联免疫吸附法检测血清Ang-1水平，试剂盒由武汉华美生物工程有限公司提供。

2 结果

2.1两组临床资料比较两组性别、年龄、BMI、糖尿病史、高血压史、高脂血症史构成比差异无统计学意义（均>0.05），两组血压、TG、TC、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义（均>0.05），CCC不良组FPG水平高于CCC良好组（<0.05）；两组用药史比较，差异无统计学意义（>0.05）。见表1。

表1　两组临床病历资料比较［例（%）］

2.2两组血清25（OH）D3、Ang-1水平比较CCC不良组、CCC良好组血清25（OH）D3分别为（23.79 ± 5.86）、（35.60 ± 6.23）ng/mL，血清Ang-1水平分别为（3.15 ± 0.52）、（3.92 ± 0.46）ng/mL，CCC不良组血清25（OH）D3、Ang-1水平低于CCC良好组，两组血清25（OH）D3、Ang-1水平比较，差异有统计学意义（分别为11.463、9.527，均<0.05）。

2.3CCC形成不良影响因素的多因素Logistic回归分析FPG升高是CCC形成不良的独立危险因素（=1.267），25（OH）D3、Ang-1升高是CCC形成不良的保护因素（分别为0.856、0.907）。见表2。

表2　CCC形成不良影响因素的多因素Logistic回归分析

2.4不同CCC分级患者血清25（OH）D3、Ang-1水平比较CCC分级为0、1、2、3级者血清25（OH）D3分别为（18.61 ± 4.86）、（25.07 ± 5.25）、（31.22 ± 5.30）、（38.16 ± 4.12）ng/mL，不同CCC分级患者血清25（OH）D3水平经方差分析，差异有统计学意义（=86.237，<0.05）；CCC分级为0、1、2、3级者血清Ang-1水平分别为（2.76 ± 0.64）、（3.28 ± 0.58）、（3.52 ± 0.51）、（4.37 ± 0.69）ng/mL，不同CCC分级患者血清Ang-1水平经方差分析，差异有统计学意义（=56.102，<0.05）。CCC1、2、3级患者血清25（OH）D3、Ang-1水平高于0级患者，CCC2、3级患者血清25（OH）D3、Ang-1水平高于1级患者，CCC3级患者血清25（OH）D3、Ang-1水平高于2级患者，差异均有统计学意义（均<0.05）。

2.5血清25（OH）D3、Ang-1与CCC分级的相关性分析经Spearman秩相关分析，血清25（OH）D3、Ang-1与CCC分级均呈正相关关系（分别为0.63、0.72，均<0.05）。

3 讨论

CTO患者因原位血管堵塞无法提供足够的血液循环，通过代偿机制刺激机体释放血管生成因子并上调血管内皮生长因子表达，促进CCC形成，作为血供替代来源，尤其对于暂时不能通过手术解决心脏缺血问题的患者，CCC形成良好能有效改善缺血症状［9］。目前临床主要通过冠状动脉造影检查评估CCC形成是否良好，但该方法属有创操作，有一定局限性。

CTO患者CCC形成主要依赖于新生血管生成，而血管新生与生物活性物质如内皮祖细胞、血管内皮因子、黏附分子以及血管生长因子等密切相关［10-11］。维生素D是一种类固醇激素，不仅参与钙磷代谢的生理过程，亦介导多种心血管系统疾病发病过程。孙昊等［12］研究显示，维生素D表达上调通过阻止巨噬细胞向泡沫细胞转化，抑制血管平滑肌细胞的增殖及转移，抑制内皮黏附分子表达所致的血管局部炎症反应，进而发挥抗动脉粥样硬化功能。KIM等［13］研究发现，维生素D受体及1-α-羟化酶将维生素D转化为1，25（OH）2D储存在内皮细胞中，并在应激反应下上调内皮细胞维生素D受体表达，与维生素D配体特异性结合，发挥调节血管内皮生长因子的作用。维生素D还可通过调节细胞凋亡与自噬相互作用阻止内皮细胞死亡［14］。维生素D受体存在于循环内皮祖细胞中，当维生素D缺乏时可减少循环内皮祖细胞的数量，并抑制其增殖和形成新生血管的能力。SAHIN等［15］研究表明，25（OH）D3水平在稳定性心绞痛患者中表达降低与CCC形成不良有关。上述结果提示，维生素D可能与CCC形成有关。本研究结果证实，CCC不良组血清25（OH）D3水平低于CCC良好组，可能与以下机制有关：①25（OH）D3水平降低削弱了内皮祖细胞的增值和分化能力，抑制了其参与维持内皮功能的作用，进而导致CCC形成不良；②CTO患者本身处于微炎症状态，炎症因子下调血管内皮细胞内源性一氧化氮水平，抑制了内皮细胞增殖分化，最终影响新生血管生成而致CCC形成不良，25（OH）D3本身能抑制炎症反应所致的CCC形成不良，但其水平降低能加速CCC形成不良。本研究结果与DOGAN等［16］研究结果相符，即血清25（OH）D3与慢性冠状动脉闭塞患者侧支循环形成有关。多因素Logistic回归分析结果显示，25（OH）D3每升高10 ng/mL，CCC形成不良发生风险降低14.4%。提示临床可通过监测患者血清25（OH）D3水平，并适时适量补充，以降低CCC形成不良发生风险。

Ang是血管源性生长因子，主要由血管内皮合成并分泌，Ang-1是Ang家族中最常研究的因子，Ang-1基因定位在8q22，由498个氨基酸构成，主要作用是特异性结合内皮细胞膜上的Tie-2受体，进而维持血管结构的成熟及功能完整性［17］。Ang-1在血管生成过程中还可促进血管出芽及分支。DEMIR等［18］研究发现，侧支循环形成不良的稳定性冠心病及心力衰竭患者血清Ang-1水平高于侧支循环良好患者，与李源繁［9］等研究结果相反。可见Ang-1与侧支循环形成的关系还存在争议。本研究结果显示，CCC形成不良患者血清Ang-1水平低于CCC形成良好患者，Ang-1水平每升高1 ng/mL，CCC形成不良发生风险降低9.3%。研究结果与DEMIR等［18］结果不一致，可能是因为选择的研究对象疾病发展时期不同，或与选择的人种不一致有关，具体原因尚需进一步探讨。本研究支持李源繁等［9］研究结果，Ang-1参与CTO患者CCC形成不良的机制可能是Ang-1水平升高与Tie-2受体结合，激活酪氨酸激酶受体和丝氨酸激酶信号通路，促进血管内皮细胞增殖，诱导血管内皮细胞出芽迁移。同时吸引血管平滑肌细胞及壁细胞包围内皮细胞，促进新生血管生成，Ang-1水平降低时，则会出现相反结果［19］。

本研究进一步分析发现，CCC分级增加的CTO患者，血清25（OH）D3、Ang-1水平逐渐升高，即其与CCC分级呈正相关性，提示通过检测患者血清25（OH）D3、Ang-1水平可评估患者CCC形成状态，其水平越高的患者，CCC形成越良好，患者替代性血供能力越强，患者预后越好，若患者该指标水平降低到一定程度，则需适时补充，提早干预CCC形成不良。

综上所述，血清25（OH）D3、Ang-1水平降低与CTO患者CCC形成不良密切相关，较高水平的25（OH）D3、Ang-1预示CTO患者CCC形成良好。本研究为病例对照研究，且样本量相对较小，所得结果的外推性有待通过多中心、前瞻性队列研究论证。

［1］ NICKOLAY T， NICHOLS S， INGLE L， et al. Exercise Training as a Mediator for Enhancing Coronary Collateral Circulation： A Review of the Evidence［J］. Curr Cardiol Rev， 2020，16（3）：212-220.

［2］张涛，周心涛.血浆内皮素-1水平与冠状动脉侧支循环形成的相关性研究［J］.中国循证心血管医学杂志，2017，9（11）：1368-1371.

［3］秦星汉，丁同斌，刘士超，等.血清甲状腺激素水平与冠状动脉慢性完全闭塞病变患者侧支循环形成的相关性研究［J］.中国全科医学，2018，572（17）：2048-2053.

［4］ KOELBL C O， NEDELJKOVIC Z S， JACOBS A K. Coronary Chronic Total Occlusion （CTO）： A Review［J］. Rev Cardiovasc Med， 2018，19（1）：33-39.

［5］纪晓玲，张凯，陈育苗.25-羟维生素D3水平与冠心病慢性完全闭塞病变侧支循环的相关性［J］.中国老年学杂志，2020，40（1）：12-14.

［6］傅阳俊，方丽萍，彭俊，等.血管生成素1与急性缺血性卒中患者侧支循环的关系［J］.中国脑血管病杂志，2018，15（8）：408-413.

［7］ HAROLD J G， BASS T A， BASHORE T M， et al. ACCF/AHA/SCAI 2013 update of the clinical competence statement on coronary artery interventional procedures： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/American College of Physicians Task Force on Clinical Competence and Training （Writing Committee to Revise the 2007 Clinical Competence Statement on Cardiac Interventional Procedures）［J］. J Am Coll Cardiol， 2013，62（4）：357-396.

［8］刘碧清，袁贵丽，刘鸿涛，等.血清25羟基维生素D水平与冠心病病人冠状动脉侧支循环形成的相关性分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2020，18（20）：3428-3430.

［9］李源繁，杨国杰，李栋博，等.稳定性心绞痛患者血清miR-144、Ang1/2表达与冠状动脉侧支循环形成的相关性研究［J］.中国循证心血管医学杂志，2021，13（5）：600-603.

［10］ MCENTEGART M B， BADAR A A， AHMAD F A， et al. The collateral circulation of coronary chronic total occlusions［J］. EuroIntervention， 2016，11（14）：e1596-1603.

［11］ GOK M， KUNDI H， KIZILTUNC E， et al. Endocan Levels and Coronary Collateral Circulation in Stable Angina Pectoris： A Pilot Study［J］. Angiology， 2018，69（1）：43-48.

［12］孙昊，卢长林，郭宗生，等.血清25-羟基维生素D3水平与冠状动脉侧支循环的关系研究［J］.中国循环杂志，2021，279（9）：863-867.

［13］ KIM K B， KIM H W， LEE J S， et al. Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D［J］. Korean J Gastroenterol， 2020，76（6）：275-281.

［14］ UBERTI F， LATTUADA D， MORSANUTO V， et al. Vitamin D protects human endothelial cells from oxidative stress through the autophagic and survival pathways［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2014，99（4）：1367-1374.

［15］ SAHIN I， OKUYAN E， GUNGOR B， et al. Lower vitamin D level is associated with poor coronary collateral circulation［J］. Scand Cardiovasc J， 2014，48（5）：278-283.

［16］ DOGAN Y， SARLI B， BAKTIR A O， et al. 25-Hydroxy-vitamin D level may predict presence of coronary collaterals in patients with chronic coronary total occlusion［J］. Postepy Kardiol Interwencyjnej， 2015，11（3）：191-196.

［17］ JOUSSEN A M， RICCI F， PARIS L P， et al. Angiopoietin/Tie2 signalling and its role in retinal and choroidal vascular diseases： a review of preclinical data［J］. Eye （Lond）， 2021，35（5）：1305-1316.

［18］ DEMIR V， EDE H， ERCAN M， et al. Relationship of serum calprotectin， angiopoietin-1， and angiopoietin-2 levels with coronary collateral circulation in patients with stable coronary artery disease［J］. Kardiol Pol， 2019，77（12）：1155-1162.

［19］ WILHELM K， HAPPEL K， EELEN G， et al. FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium［J］. Nature， 2016，529（7585）：216-220.

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“做”与“作”的推荐用法

1 首字是zuo的动宾词组，全用“做”做准备/做广告/做生意/做贡献/做事情/做手术/做检查/做父母/做文章/做实验/做朋友/做斗争/做游戏/做动作/做试验//做报告/做研究/做调查/做处理/做运动/做努力/做调整/做后盾/做表率/做模范/做分析/做实事/做决定/做活动/做解释/做比较/做买卖/做设计/做衣服/做保证/做交易/做演员/做服务/做表演/做好事/做报道/做医生/做顾问/做介绍/做项目/做保障/做抵押/做美容/做企业/做担保/做示范/做事业/做临时工/做市场。

2 首字是zuo的双音节词，按习惯用法做爱/做伴/做东/做工/做功/做鬼/做活儿/做媒/做梦/做亲/做人/做事/做寿/做戏/做作；作案/作罢/作弊/作别/作成/作答/作对/作恶/作伐/作法/作废/作风/作梗/作古/作怪/作家/作假/作价/作践/作乐/作脸/作料/作乱/作美/作难/作孽/作弄/作呕/作陪/作品/作色/作势/作数/作死/作祟/作态/作痛/作为/作伪/作文/作物/作息/作兴/作业/作揖/作俑/作用/作战/作者/作准。

3 末字是zuo的双音节词或三音节词，全用“作”比作/变作/当作/读作/分作/改作/化作/换作/记作/叫作/看作/拼作/评作/认作/算作/听作/写作/选作/用作/装作/称作/释作/视作/分析作/化装作/解释作/理解作。

4 成语或四字格等固定结构中，有“做”或“作”的，按习惯用法白日做梦/敢做敢当/假戏真做/小题大做/做贼心虚/好吃懒做/亲上做亲/一不做，二不休；逢场作戏/胡作非为/认贼作父/始作俑者/述而不作/天作之合/为非作歹/为虎作伥/为人作嫁/无恶不作/兴风作浪/一鼓作气/以身作则/装聋作哑/装模作样/装腔作势/自作聪明/自作多情/自作自受。

5 在用“做”“作”两可的情况下，要做到局部一致用作—用做/作客—做客/作诗—做诗/作秀—做秀。

摘编自《中国科技术语》2011，13（2）：60