血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平对阿司匹林致冠心病并发消化性溃疡出血的诊断价值

2022-10-14邓园园周先宝卢水焕余云飞周俊贺学强

山东医药 2022年28期

邓园园，周先宝，卢水焕，余云飞，周俊，贺学强

邓园园1，周先宝1，卢水焕1，余云飞2，周俊1，贺学强1

1 中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院消化内科，广西桂林 541000；2 中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院心脏内科

探讨血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃泌素17（G-17）、同型半胱氨酸（Hcy）水平对长期服用阿司匹林（连续服用>3个月）冠心病患者并发消化性溃疡出血（PUB）的诊断价值。选取102例需长期服用阿司匹林的冠心病患者，根据是否发生PUB分为PUB组36例和无PUB组66例。收集患者临床资料，采用荧光免疫层析法检测血清PGⅠ、PGⅡ、G-17，循环酶法检测血清Hcy。多因素Logistic回归分析长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的影响因素，受试者工作特征（ROC）曲线分析血清PGⅠ、PGⅡ，G-17、Hcy水平对长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的诊断价值。PUB组年龄大于无PUB组，BMI、高血压比例、消化道疾病史比例和血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平高于无PUB组，服用阿司匹林时间长于无PUB组（均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示，年龄增加（=1.365，95%：1.011～1.843）、消化道疾病史（=1.095，95%：1.015～1.182）及血清PGⅠ（=1.076，95%：1.016～1.140）、PGⅡ（=1.097，95%：1.027～1.171）、G-17（=1.072，95%：1.025～1.120）、Hcy水平升高（=1.215，95%：1.050～1.406）为长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素（均<0.05）。血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平单独与联合诊断长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的曲线下面积分别为0.686、0.689、0.682、0.738、0.885，联合诊断的曲线下面积大于单独诊断（均<0.05）。血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平升高是长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素，四者联合诊断PUB的价值较高。

消化性溃疡出血；冠心病；阿司匹林；胃蛋白酶原Ⅰ；胃蛋白酶原Ⅱ；胃泌素17；同型半胱氨酸

阿司匹林作为一种抗血小板聚集药物被广泛用于冠心病的防治，但阿司匹林不仅能抑制血小板活化和血栓形成，还能损伤消化道黏膜，导致消化性溃疡甚至消化性溃疡出血（PUB），这是冠心病患者死亡的重要原因［1-2］。胃酸分泌过多引起的消化性溃疡是出血的关键危险因素，血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平升高与胃酸分泌量增加和消化性溃疡发生有关；胃酸分泌水平与肠源性肽激素胃泌素17（G-17）的血清水平密切相关［3-5］。目前胃功能三项（PGⅠ、PGⅡ、G-17）已被用于早期胃癌基本筛查［6］，然而关于其在PUB患者中的水平尚缺乏研究。同型半胱氨酸（Hcy）为蛋氨酸代谢过程中的中间产物，能诱导氧化应激和促进炎症进展［7］。近年研究报道，Hcy与多种疾病导致的出血有关，包括脑梗死后出血转化、高血压性脑出血、脑动静脉畸形出血等［8-10］。但Hcy与PUB的关系鲜见报道。本研究通过检测长期服用阿司匹林（连续服用>3个月）冠心病患者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平，探讨其对该类患者并发PUB的诊断价值。

1 资料与方法

1.1临床资料选取2020年1月—2022年2月本院收治的冠心病患者102例，均需长期服用阿司匹林，根据胃镜检查分为PUB组36例、无PUB组66例。纳入标准：既往心脏冠脉造影确诊为冠心病［11-12］，且需长期服用小剂量阿司匹林（75～100 mg/d）；年龄18～80岁；患者或家属签署知情同意书。排除标准：服用阿司匹林前胃镜检查发现已有溃疡、黏膜萎缩、化生等胃肠黏膜病变；食管和（或）胃底静脉曲张；胃造瘘管等机械诱导的消化道损伤；恶性肿瘤；近3个月内外科手术；幽门螺杆菌感染；糖尿病；免疫、造血、神经系统损害；合并严重肝肾功能损害；临床资料不全；联用其他抗血小板聚集药物或活血化瘀中成药；近3个月内使用胃黏膜保护药物或抑酸药物；院内死亡。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2资料收集收集患者基线资料，包括性别、年龄、BMI、冠心病类型、是否吸烟、是否饮酒、是否合并高血压、消化道疾病史、服用阿司匹林时间等。

1.3血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy检测收集患者入院后急查或次日清晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min（离心半径10 cm），分离血清，采用荧光免疫层析法检测PGⅠ、PGⅡ、G-17，采用循环酶法检测Hcy。PGⅠ、PGⅡ、G-17检测试剂盒购自必欧瀚生物技术（合肥）有限公司，Hcy检测试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司。

2 结果

2.1两组临床资料比较见表1。

2.2长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的影响因素以年龄、BMI、高血压（赋值：有为“1”，无为“0”）、消化道疾病史（赋值：有为“1”，无为“0”）、服用阿司匹林时间、PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy为自变量，是否并发PUB（赋值：是为“1”，否为“0”）为因变量，建立多因素Logistic回归模型。结果显示，年龄增加、有消化道疾病史及血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平升高为长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素（均<0.05）。见表2。

表1　两组临床资料比较

表2　长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平对长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的诊断价值ROC曲线分析显示，血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平联合诊断长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的曲线下面积大于各指标单独诊断（分别为3.552、3.363、3.495、3.285，均<0.05）。见表3。

表3　血清PGIⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平对长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的诊断价值

3 讨论

动脉粥样硬化斑块破裂后血栓形成是冠心病的基本病理过程，血小板聚集是血栓形成的核心步骤，阿司匹林通过抑制血小板花生四烯酸代谢产生的血栓烷A2抑制血小板聚集，降低血栓形成风险，是动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防药物［1］。但口服阿司匹林在抗栓的同时也可通过环氧化酶-1介导的前列腺素合成和局部刺激破坏胃肠黏膜屏障，引起黏膜糜烂、溃疡和出血等并发症，大量失血可引起低血容量性休克、循环衰竭甚至死亡［13］。尽管近年来随着内镜下止血和高效抑酸制剂的发展，PUB患者的预后有所改善，但病死率仍然为5%～14%［14-15］。早期诊断PUB并及时采取措施对减少消化道损伤和改善患者预后具有重要意义。

胃酸由胃黏膜分泌，胃蛋白酶是胃黏膜分泌的一种消化性蛋白酶，当胃酸、胃蛋白酶的侵蚀作用与防御能力失去平衡则会引起胃酸对胃黏膜的自我消化，破坏胃黏膜屏障引起消化性溃疡，在机械、药物等因素作用下易引起出血。PG是胃蛋白酶的前体，根据生化和免疫性质可分为PGⅠ与PGⅡ两个亚型。其中PGⅠ由胃体和胃底的主细胞分泌，PGⅡ由胃底腺、胃窦幽门腺、贲门腺等部位的多个细胞分泌。当胃黏膜受刺激或破坏时PGⅠ，PGⅡ会明显增加，临床常通过检测血清PGⅠ、PGⅡ水平了解不同部位胃黏膜的情况［16］。PG能被胃酸激活转为有活性的胃蛋白酶，不仅协同胃酸加重局部黏膜损伤，还能通过影响酪蛋白水解程度破坏凝血机制［17］。胃泌素是胃窦部G细胞分泌的一种胃肠激素，G-17占胃泌素的80%～90%，主要生理功能是刺激胃酸和PG分泌、调节肠胃蠕动、促进胃黏膜生长等，对消化道功能调节和结构完整性维持具有重要作用，但若胃泌素水平升高会刺激分泌过多胃酸和PG，破坏胃黏膜形成溃疡［18］。本研究结果显示，PUB组血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平明显升高，是长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素。原因可能为高水平PGⅠ、PGⅡ、G-17反映冠心病患者胃黏膜受损情况越严重，更容易在阿司匹林出血机制下导致PUB。研究表明，酪蛋白水解物具有显著的抗凝活性，事实上当酪蛋白水解物浓度为10 mg/L时凝血酶凝固时间将延长1倍，浓度为20 mg/L时活化部分凝血酶时间将延长3倍［19］。尽管鲜有研究报道酪蛋白水解物与PUB的关系，但多项研究均指出胃蛋白酶能促进酪蛋白水解增强抗凝作用［17，19］。因此，笔者推测血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平过高可能通过增加活性胃蛋白酶生成破坏凝血机制，增加PUB发生的风险，但这还需进一步研究证实。

Hcy是人体必需氨基酸甲硫氨酸代谢形成的一种含硫氨基酸，当代谢途中反应条件不充分、酶反应活性改变和原料摄入不足等均可导致Hcy浓度升高［20］。Hcy能通过干扰脂质代谢过程引起机体强烈的氧化应激反应，并通过作为新抗原触发和激活炎症反应损伤血管内皮，参与冠心病、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病发生发展［21-22］。近年研究发现，Hcy还能通过增加血脑屏障的通透性参与脑出血发生［8-10］。在胃肠黏膜病变中，Hcy高表达也与胃肠黏膜通透性增加和黏膜损伤程度相关［23-24］。众所周知，阿司匹林介导的消化性溃疡、出血与多种机制破坏胃黏膜屏障有关，胃黏膜屏障损伤是PUB发生的基本条件［13］。本研究结果显示，PUB组血清Hcy水平升高，是长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素，说明Hcy参与PUB发生。研究表明，PUB的发生与血管内皮生长因子（VEGF）不足，导致血管生长受损和血管通透性增加有关，同时血清VEGF水平上调有助于提升PUB疗效［25-26］。而Hcy能抑制VEGF促血管生成作用，导致血管损伤和通透性增加［27］。因此，笔者推测血清Hcy水平升高可能通过增加胃肠黏膜通透性，破坏胃黏膜屏障增加PUB风险。本研究结果还显示，年龄增加和消化道疾病史也是长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素，推测与高龄和消化道疾病史患者胃肠道黏膜防御更差，使用阿司匹林后出血风险增加有关［13］。本研究ROC曲线分析显示，胃功能三项对长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的诊断曲线下面积均不足0.70，诊断价值较小，分析与PGⅠ、PGⅡ、G-17易受年龄、精神、食物、大脑皮质功能等诸多因素影响有关。结果还显示，血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平联合诊断长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的曲线下面积为0.885，说明PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy联合诊断PUB的价值较高。

综上所述，血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平升高是长期服用阿司匹林冠心病患者并发PUB的独立危险因素，PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy联合诊断PUB的价值较高。但本研究样本量较少，还需多中心大样本研究证实，并进一步分析PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy对PUB的作用机制。

［1］中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，等.冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识［J］.中华心血管病杂志， 2021，49（5）：432-454.

［2］抗栓治疗消化道损伤防治专家组.抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议（2016·北京）［J］.中华内科杂志，2016，55（7）：564-567.

［3］ SCHUBERT M L. Physiologic， pathophysiologic， and pharmacologic regulation of gastric acid secretion［J］. Curr Opin Gastroenterol， 2017，33（6）：430-438.

［4］ SCHUBERT M L， REHFELD J F. Gastric peptides-gastrin and somatostatin［J］. Compr Physiol， 2019，10（1）：197-228.

［5］ ZHOU B， CHEN X， HUANG B， et al. Changes in serum pepsinogen levels and their value as a predictor of treatment outcomes in children with peptic ulcer［J］. J Paediatr Child Health， 2019，55（9）：1103-1106.

［6］ WANG F H， ZHANG X T， LI Y F， et al. The Chinese Society of Clinical Oncology （CSCO）： Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer， 2021［J］. Cancer Commun （Lond）， 2021，41（8）：747-795.

［7］ CHEN C B， HAMMO B， BARRY J， et al. Overview of Hcyumin Physiology and its Role in Pediatric Diseases［J］. Curr Gastroenterol Rep， 2021，23（8）：11.

［8］赖智勇，韩慧，陈燕，等.血清Hcy、MMP-9对急性脑梗死患者溶栓后出血转化的诊断价值［J］.脑与神经疾病杂志，2022，30（1）：5-9.

［9］田烜，王丽丽，赵青，等.Hcy、TIMP-1、CCCK-18与高血压性脑出血病情及预后的相关性分析［J］.国际检验医学杂志，2021，42（3）：309-311，316.

［10］ ZENG C， LIN F， GE P， et al. Homocysteine Level and risk of hemorrhage in brain arteriovenous malformations［J］. Dis Markers， 2021，2021：8862299.

［11］中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，等.稳定性冠心病诊断与治疗指南［J］.中华心血管病杂志，2018，46（9）：680-694.

［12］中国医师协会急诊医师分会，国家卫健委能力建设与继续教育中心急诊学专家委员会，中国医疗保健国际交流促进会急诊急救分会.急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）［J］.中国急救医学，2019，39（4）：301-308.

［13］中华心血管病杂志（网络版）编辑委员会.口服抗栓药物相关消化道损伤防治专家共识［J/OL］.中华心血管病杂志（网络版）， 2021，4：e1000081（2020-08-09）. http：//www.cvjc.org.cn/index.php/Column/columncon/article_id/249.

［14］ TARASCONI A， COCCOLINI F， BIFFL W L， et al. Perforated and bleeding peptic ulcer： WSES guidelines［J］. World J Emerg Surg， 2020，2020：3.

［15］ BAI Y， DU YQ， WANG D， et al. Peptic ulcer bleeding in China： a multicenter endoscopic survey of 1006 patients［J］. J Dig Dis， 2014，15（1）：5-11.

［16］中华医学会消化病学分会胃肠激素与黏膜屏障学组.胃肠道黏膜保护临床专家共识（2021年，福州）［J］.中华消化杂志，2021，41（12）：798-811.

［17］ YANG M， YE A， YANG Z， et al. Kinetics of pepsin-induced hydrolysis and the coagulation of milk proteins［J］. J Dairy Sci， 2022，105（2）：990-1003.

［18］ DUAN S， RICO K， MERCHANT J L. Gastrin： From physiology to gastrointestinal malignancies［J］. Function （Oxf）， 2021，3（1）：zqab062.

［19］ TU M， QIAO X， WANG C， et al. In vitro and in silico analysis of dual-function peptides derived from casein hydrolysate［J］. FSHW， 2021，10（2021）：32-37.

［20］ SMITH A D， REFSUM H. Homocysteine - from disease biomarker to disease prevention［J］. J Intern Med， 2021，290（4）：826-854.

［21］徐俊伟，王林林，吴晓馗，等.血浆HCY、BNP、sdLDL和cTnI水平对ACS患者并发心血管事件的诊断价值［J］.解放军预防医学杂志，2019，37（8）：117-119.

［22］郭文亮，郭光禹，白霜，等.高同型半胱氨酸血症与脑血管病研究进展［J］.神经损伤与功能重建，2020，15（10）：590-593.

［23］ ZHAO W X， LIU Z F， LI X L， et al. Correlations of serum homocysteine， VEGF and gastrin 17 with gastric cancer and precancerous lesions［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci， 2019，23（10）：4192-4198.

［24］赵冰，刘巍，刘丹.重症急性胰腺炎患者血清Hcy、PCT、HCT水平与肠道黏膜损伤程度的相关性分析［J］.河北医学，2021，27（12）：1983-1987.

［25］ TARNAWSKI A S， AHLUWALIA A. Increased susceptibility of aging gastric mucosa to injury and delayed healing： Clinical implications［J］. World J Gastroenterol， 2018，24（42）：4721-4727.

［26］龙丹丹.泮托拉唑治疗消化性溃疡出血的疗效及对血清VEGF、PYY等的影响［J］.现代消化及介入诊疗，2020，25（5）：655-658.

［27］ ZHANG Q， LI Q， CHEN Y， et al. Homocysteine-impaired angiogenesis is associated with VEGF/VEGFR inhibition［J］. Front Biosci （Elite Ed）， 2012，4（7）：2525-2535.

Predictive value of serum PGI， PGII， G-17， and Hcy levels on aspirin-induced coronary heart disease complicated with peptic ulcer bleeding

1，，，，，

1，924，541000，

To investigate the diagnostic value of serum pepsinogen I （PGI）， pepsinogen II （PGII）， gastrin 17 （G-17）， and homocysteine （Hcy） levels in the diagnosis of peptic ulcer bleeding （PUB） in patients with coronary artery disease who take aspirin for a long time （continuous use for >3 months）.One hundred and two patients with coronary artery disease requiring long-term aspirin were selected and were divided into the PUB group of 36 cases and the no-PUB group of 66 cases according to whether PUB occurred. The clinical data were collected， and the serum PGI， PGII， and G-17 were measured by fluorescence immunochromatography， and Hcy level was measured by circulating enzyme method. Multi-factor Logistic regression was used to analyze the influencing factors of PUB in patients with coronary heart disease who took aspirin for a long time. The diagnostic value of serum PGI and PGII， G-17 and Hcy levels on PUB in patients with coronary heart disease who took aspirin for a long time was analyzed by using receiver operating characteristic （ROC） curves.The PUB group was older than the no-PUB group， and the PUB group had higher BMI， proportion of hypertension， proportion of history of gastrointestinal disease and serum PGI， PGII， G-17 and Hcy levels than the no-PUB group， and had longer aspirin use time （all<0.05）. Multifactorial Logistic regression analysis showed that increasing age （= 1.365， 95%： 1.011 to 1.843）， history of GI disease （= 1.095， 95%： 1.015 to 1.182）， elevated PGI （= 1.076， 95%： 1.016 to 1.140）， elevated PG II （= 1.097， 95%： 1.027 to 1.171）， elevated G-17 （= 1.072， 95%： 1.025 to 1.120）， and elevated Hcy levels （= 1.215， 95%： 1.050 to 1.406） were independent risk factors for PUB in patients with coronary artery disease who took aspirin for a long time （all<0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the ROC curve （） of serum PGI， PGII， G-17， and Hcy levels， and their combination in diagnosis of PUB in patients who took long-term aspirin for coronary artery disease was 0.686， 0.689， 0.682， 0.738， and 0.885， respectively， and theof their combined diagnosis was greater than that of separate diagnosis alone （<0.05）.Elevated serum PGI， PGII， G-17 and Hcy levels are independent risk factors for PUB in patients with coronary artery disease who take aspirin for a long time， and the combination of PGI， PGII， G-17 and Hcy is of high value in the diagnosis of PUB.

peptic ulcer bleeding； coronary heart disease； aspirin； pepsinogen I； pepsinogen II； gastrin 17； homocysteine

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.006