多囊卵巢综合征中医药治疗机制的研究热点趋势可视化图谱研究

张曙光 ，周航，杨翼，尹巧芝，邓琳雯▲

(1.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072；2.成都中医药大学，四川 成都 610075；3.成都中医药大学附属生殖妇幼医院，四川 成都 610041)

多囊卵巢综合征(Polycystic Ovary Syndrome,PCOS)是一种病因不明的异质性疾病，有研究报道其在中国育龄期女性中的发病率是5.61%[1]，为育龄女性最常见的生殖内分泌疾病之一[2]，是引起女性排卵障碍性不孕、月经失调和高雄激素的重要原因[3]。主要表现为月经不规律、高雄激素相关表现、排卵障碍性不孕，同时伴有肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖脂代谢紊乱等代谢异常[4]。目前尚不能根治该病，且激素治疗有一定的副作用，而中医药在治疗PCOS引起的月经紊乱、代谢异常、排卵障碍性不孕等方面经验丰富、疗效显著，但针对中医药治疗PCOS的机制认识仍缺乏深入系统的研究，同时中医药治疗PCOS的有效措施缺乏规范的应用及推广。因此借助现代科技知识阐释中医药治疗PCOS的机制势在必行，我国众多中医妇科团队也做了努力和探索，从不同角度揭示了PCOS的中医药治疗机制。本研究通过Cite Space软件分析PCOS的中医药机制研究现状、热点及趋势，排除人力分析的局限性，为今后的科研工作提供参考方向。

1 数据来源与研究方法

1.1 数据来源

本文数据全部来自于中国知网(CNKI)，以“多囊卵巢综合征”“机制”“大鼠”“小鼠”“实验研究”等为主题词检索中文期刊，选择学科为“中医学”“中药学”“中西医结合”，共检索到文献1 459篇，人工去除重复文献、临床研究文献、个人经验总结和meta分析等文章，共纳入期刊、硕博士论文659篇文章。将从中国知网中检索到的文献按照refoworks格式导出，以便于后续在Cite Space中进行研究。

1.2 研究方法

利用Cite Space软件生成关键词突现图、关键词时区图、关键词共现图、关键词聚类图谱，导出关键词聚类表，根据Cite Space作图软件可视化分析中医药研究多囊卵巢综合征热点、趋势。

2 数据与结果

2.1 发文量统计

统计2002-2021年发文量(图1)，可以看出中医药治疗多囊卵巢综合征研究者发文量可以分为三个阶段，第一阶段(2002-2005年)期间每年相关研究文章少于10篇，第二阶段(2006-2016年)期间，2006年后研究文章逐年增多，但每年相关研究文章仍少于50篇，且发文量存在轻微波动。第三阶段(2017-2020年)年发文量稳定在50篇以上，说明中医药数据挖掘这一研究领域引起越来越多的学者关注，已经成为国内研究的一个热点。

图1 年发文量统计表

图2 作者合作知识图谱

通过Cite Space软件绘制以作者为节点的知识图谱，节点大小代表作者发文量，作者之间的连线粗细代表作者间合作紧密强度，从图中可以看出在多囊研究机制的合作团队中根据合作强度大小形成了众多的研究团队，如吴效科团队、于丹团队、何清湖团队、刘丹团队、刘广南团队等，其中吴效科团队合作强度最大，其他团队间合作较分散且薄弱。

2.2 关键词突现性分析

关键词突现，是用于说明在一定时间区间某个词研究频次骤增情况，说明该研究数量较多、研究领域备受关注。Begin和End是该词成为研究热点的时间段，strength表示突变强度，图3是近20年成为研究强度变化较显著的17个词，其中“瘦素”和“多囊卵巢”是最早被学者关注，且持续热度最久(2002-2012年)的关键词，近5年内学者对“补肾化痰法”研究较多，直至2021年仍保持较高研究热度，中药方剂“补肾活血方”“补肾调经汤”“复方麦芽丸”都有过不同强度的突现。虽然中医药治疗PCOS的时间较早，但研究者关注中医药治疗机制的时间相对较晚，研究关注点较多与中医药治疗多囊卵巢综合征的机制和可能在其中发挥作用的生物化学物质相关，如窦前卵泡、神经生长因子、促炎细胞因子、转化生长因子-α受体、25ohd、氧化应激-自由基损伤、信号通路、kisspeptin、3β-羟甾脱氢酶、p450芳香化酶、瘦素受体、细胞增殖、卵泡刺激素受体、肠道菌群、pi3k/akt信号通路、炎性反应递质、amhr2、细胞凋亡等。

图3 关键词突现图

2.3 关键词时区图分析

是指关键词在整个研究中首次出现的时间，圆圈的大小代表关键词出现的频率，圆圈越大代表关键词出现的频率越高，反之则越低；线条代表关键词之间的联系密度。本次研究以年为单位呈现关键词。关键词时区图可以看出整个中医药治疗多囊卵巢综合征机制的研究路径演化，分析多囊卵巢综合征中医相关领域各研究主题随时间跨度的变化规律。从图4可以看出关键词在时区图上分为三个阶段，第一阶段(2002-2005年)研究关键词出现的较少，第二阶段(2006-2016年)关键词逐渐增多，第三阶段(2017-2021年)新增关键词更加密集。在中医药治疗PCOS的机制中，第一阶段开始使用大鼠作为实验动物，胰岛素抵抗，苍附导痰丸及其治疗作用机制受到研究者关注。第二阶段，研究者发文量逐渐增多，说明在此时间段展现出此研究方向的研究潜力及价值，中医妇科界对该疾病的重视程度日益上升，中医药各种治疗方法在机制研究中开始增多，如中药、黄连素、针刺、补肾化痰方、补肾调经方等；中医病理动物模型在实验研究中开始被研究者重视，如肾虚血瘀模型、痰湿证模型等；研究立足于PCOS引起的病理改变、内分泌及生殖相关问题：如高雄激素血症、子宫内膜容受性等，在卵巢颗粒细胞、各种细胞因子层面深入研究中医药干预多囊卵巢综合征作用机制。在研究的第三阶段，关键词时区图中更多中医药干预方法的出现使研究更加丰富，各种信号通路、分子生物机制用于研究中使研究层次更加深入。

图4 关键词时区图

2.4 高频关键词共现

使用Cite Space软件，对纳入的有效文献关键词进行分析，生成关键词共现图(图5)。共得到110个共现关键词，共计频次1 688次，前15的高频共现关键词如表1所示。

图5 关键词共现图

表1 前15高频关键词表

表2 关键词中心性表

排除研究对象“多囊卵巢综合征”“pco”和“中药”等一般关键词，合并相同意义的关键词，如“苍附导痰丸”和“苍附导痰汤”，通过高频关键词表可以看出研究者以大鼠为主要研究对象，结合多囊卵巢引起的胰岛素抵抗、高雄激素血症，研究中医药的理法方药阐释其治疗多囊卵巢综合征的机制。

关键词中心度是指关键词的重要性，相比较于高频词，更能体现其在研究领域的重要程度。将中心度≥0.2的关键词制成图表(表2)。相较于表1高频关键词出现了三分之一的变动，在中心词表上出现了体现中医独特治法的补肾化痰法、补肾活血方、针刺及可能参与影响雄激素代谢的中药提取物丹参酮[5]和限速酶P450芳香化酶[6]。网络药理学作为一个高频关键词，在中心性表中排序下降，可能与多囊机制研究现状有关，由于中医药研究经费有限，众多科研人员在实际科研中不可能针对某一种干预措施实行基因组筛选，从而确定中医药方法干预了某种基因表达。

2.5 关键词聚类分析

使用Cite Space生成关键词时间线图及聚类图谱并且导出聚类标签，如图6、7，表3。得到8个聚类，聚类#0-#7，聚类号越小代表聚类中包含的关键词越多，每个聚类是多个紧密相关的词组成的，具体包括哪些聚类词我们可以从表3中看到。此次研究Q值(聚类模块值)为0.456，S值(聚类平均轮廓值)为0.764。一般认为Q>0.3意味着聚类结构显著；S>0.5聚类就是合理的，S>0.7意味着聚类是令人信服的。这8个聚类分别是代表实验研究动物的#0大鼠，代表中医干预手段及治法的#1中药、#3电针、和#7补肾调泡周期法，代表病理机制的#2胰岛素抵抗，体现作用机制靶点及通路#5颗粒细胞和#6 PI3K/AKT信号通路，以及#4网络药理学。

图6 关键词时间线图

图7 关键词聚类图谱

表3 中医药研究多囊卵巢综合征机制的相关文献关键词聚类表

3 讨论

3.1 研究特点

自2002年后中医药治疗PCOS的机制开始受到研究者关注，中医研究者不断深入探究，研究内容逐渐增多，发文量逐渐增加。从研究团队看，团队之间不均衡，有一些合作强度较大的研究团队，如吴效科团队，潘竞锵团队，但是在作者合作知识图谱中分散着众多较小的研究者团队，不同团体间鲜有合著，可能与作用机制探索类文章相对于临床研究类文章较少、基础研究科研经费花费较大有关。从关键词突现性来看，近20年不断有关键词突现，而且强度差别不大，故说明中医药治疗PCOS的机制研究较活跃，对此领域研究仍在不断探索。

3.2 研究热点

结合关键词突现图、关键词时区图、关键词共现图、关键词聚类图及聚类标签，通过关键词历史演化路径、关键词中心度和高频关键词，尝试分析研究热点。胰岛素抵抗[7-8]，在关键词时区图上出现最早，共现图中出现频率最高、中心度最高，聚类合理，说明胰岛素抵抗贯穿于中医治疗PCOS的机制研究中，其作为PCOS的主要病理改变最受研究者关注，无疑是研究的最大热点、重点及难点。在聚类标签中可以看出研究者常将二甲双胍作为中医药方法影响PCOS胰岛素抵抗机制的对照药物，大鼠是实验研究的主要动物，中医药在改善胰岛素抵抗的同时也能干预代谢综合征、脂质异常及PCOS的氧化应激-自由基损伤。此外高雄激素血症[9-10]、慢性炎症[11-12]在PCOS的病理改变中被反复提及，也是PCOS治疗机制研究中的热点。

从关键词时区图可以看到中药方剂、中药提取物、针灸相关疗法、中成药等多种方法成为中医药防治多囊卵巢综合征的重要干预方式。综合各图我们可以看到中药方剂或中成药苍附导痰汤(丸)、桂枝茯苓丸、复方麦芽丸、丹栀逍遥散、补肾活血方、补肾化痰方以及中药提取物(隐)丹参酮、小檗碱等，针灸疗法的针刺及电针，先后成为研究者关注的重点。

在细胞层面，可以看到颗粒细胞[13-14]成为高频词、中心词、令人信服的聚类，颗粒细胞针对PCOS的卵泡发育、雄激素增高、胰岛素抵抗、慢性炎症发挥着重要作用，成为众多研究中的靶基因效应细胞。在聚类标签中也可以看到补肾活血方、隐丹参酮、丹参酮通过干预颗粒细胞来影响胰岛素抵抗、细胞增殖、子宫内膜病变及性激素的分泌。

在分子生物层面[15-16]，PI3K/AKT信号通路成为轮廓值最大的聚类、P450芳香化酶出现在中心词表上，表明在众多分子机制中PI3K/AKT信号通路是同质性最好的研究，P450芳香化酶参与生殖激素的合成受到研究者关注。PI3K/AKT信号通路是肿瘤机制相关通路、亦与PCOS的胰岛素抵抗密切相关，是PCOS发病机制假设的分子生物基础。

此外网络药理学在PCOS的机制研究中成为热点，这可能与中药成分复杂，需要利用现代计算机技术提前筛选中药有效成分、效应靶点，进行分子对接有关。

3.3 研究趋势

从关键词聚类看，以大鼠为实验动物模型，以PCOS的病理改变如胰岛素抵抗、高雄激素血症、慢性炎症等为效应指标，以中医药干预方法为治疗手段，结合现代分子生物学阐释中医药方法干预PCOS的机制，是目前也是未来的趋势。从关键词时区图和关键词突现图来看，中医药研究者仍在尝试多种不同干预方法，针刺疗法、补肾化痰法、复方麦芽丸可能是未来多囊机制研究的一个趋势。由于PCOS的中医药治疗机制相关研究已近20年，研究者们进行了多方探讨，研究成果丰硕。总结经验得失的综述，也将会成为一个研究热点。以网络药理学为代表的计算机技术将会在未来的研究中持续发挥作用。PI3K/AKT信号通路作为PCOS发病假说的基础，仍会继续受到研究者的关注和验证。

4 总结

利用Cite Space软件生成作者及关键词相关图谱结合数据可视化分析中医药治疗多囊卵巢综合征机制，能够快速掌握相关研究的热点、重点并分析出可能研究趋势，为下一步科学研究提供方向。相较于传统综述，Cite Space方法研究能够节省大量人力，缩短研究时间，提高研究效率，扩大研究所能涉及的时空范围，排除人为因素出现的局限。但是本研究亦有相关不足，在机制研究中至关重要的分子生物学信号通路，一些较新或研究较少的信号通路，不能通过高频关键词展现，关键词亦不能体现干预措施如何作用于多囊卵巢综合征病理生理的机制。在此后的研究中应多种研究方法结合，多角度探讨，才能避免单一方法的局限性。