不同剂量雷珠单抗玻璃体腔注射治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床效果*

毛蕾

黄斑变性是一种由高龄、遗传、光损伤等多种危险因素引起的位于眼部视网膜处的黄斑萎缩或代谢异常，是导致视力异常的常见眼科疾病之一[1]。而湿性年龄相关性黄斑变性被公认为是可严重损害视力的一种黄斑变性，与脉络膜新生血管形成密切相关[2]。抑制新生血管药物广泛用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性，其中雷珠单抗这一抗血管内皮生长因子药物较为常见，抑制新生血管生成的效果较好，尽管如此，患者仍存在复发的可能[3]。然而，关于雷珠单抗的使用剂量尚未形成统一定论，原因在于使用剂量过小，影响治疗效果，而使用剂量过大，可能增加并发症的发生[4-5]。现阶段，国内学者普遍支持0.5 mg 雷珠单抗玻璃体腔注射治疗湿性年龄相关性黄斑变性，虽然有效性及安全性均尚可保证，但整体疗效仍有较大的进步空间，能否增加至1.0 mg，有效性和安全性如何，缺乏多中心大规模前瞻性对照研究支持，相关的研究亦鲜有报道。对此，本研究采取前瞻性对照研究，比较不同剂量雷珠单抗玻璃体腔注射治疗湿性年龄相关性黄斑变性的临床效果，目的在于为进一步合理使用雷珠单抗，提高湿性年龄相关性黄斑变性的治疗水平提供证据支持，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月-2020 年8 月新余市人民医院收治的88 例（88 眼）湿性年龄相关性黄斑变性患者。纳入标准：（1）年龄65～80 岁；（2）符合湿性年龄相关性黄斑变性的诊断标准，且经眼部专科检查、影像学检查确诊[6]；（3）拟接受雷珠单抗玻璃体腔注射治疗；（4）均为单眼。排除标准：（1）合并青光眼、白内障、病理性近视等其他眼科疾病；（2）合并严重的糖尿病、高血压；（3）复发性湿性年龄相关性黄斑变性；（4）有雷珠单抗治疗史。采用随机数字表法将患者分为A组和B组，各44 例（44 眼）。本研究经医院伦理委员会批准，患者均知悉研究内容，签署知情同意书，配合治疗和随访。

1.2 方法 两组患者术前3 d 使用盐酸左氧氟沙星滴眼液（生产厂家：长春迪瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20103347，规格：5 mL∶15 mg）滴眼，1～2 滴/次，4 次/d，以防治感染；术前1 h使用托吡卡胺滴眼液（生产厂家：江西珍视明药业有限公司，批准文号：国药准字H36020129，规格：6 mL∶15 mg）扩瞳，1 滴/次，每10 分钟一次，共6 次；盐酸丙美卡因滴眼液（生产厂家：比利时s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，批准文号：国药准字H20160133，规格：15 mL∶75 mg）1～2 滴局部麻醉，生理盐水局部冲洗，均接受雷珠单抗（生产厂家：瑞士Novartis Pharma Stein AG，批准文号：注册证号S20170003，规格：10 mg/mL）玻璃体腔注射治疗，在每次治疗剂量的选择上，A组予以0.5 mg/次，B组予以1.0 mg/次，每月注射1 次，1～3 次，使用一次性无菌胰岛素注射器抽取雷珠单抗，垂直进入玻璃体腔，缓慢地注入雷珠单抗，拔出针头后局部压迫注射口，穿刺前房吸取房水，以降低眼压，术后常规预防感染、包扎等对症处理。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组治疗前及治疗后3 个月的最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）、视网膜黄斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、视网膜电图（electroretinogram，ERG）中a 波振幅、b 波振幅、视网膜中央动脉血流动力学指标[收缩期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒张末期流速（end-diastolic velocity，EDV）、阻力指数（resistance index，RI）]及治疗相关并发症（眼内压升高、结膜出血等）发生情况。使用Stratus OCT 3000 光学断层扫描仪[卡尔蔡司光学（中国）有限公司]扫描检测CMT，检测时指导患者选取坐位，下颌置于颌架，调节颌架高度，以内注视方法注视OCT 扫描仪镜头，进行CMT 检测。使用罗兰RETI-Port/Scan 21 眼科超声诊断仪（德国罗兰）进行ERG 检测，散瞳及眼球表面麻醉后，以酒精棉球及磨砂膏清洁额头及两侧颞部，涂抹导电膏，参考电极贴于两侧颞部，记录电极贴于下眼睑外三分之一睑结膜面，移动下颌架至刺激屏幕，双眼注视前方标记，提醒患者注视中央固视点，记提取一阶段反应的波形图。血流动力学指标使用GE Logiq7 型彩色多普勒超声诊断仪（德国GE）检测，取患者平卧位，轻闭双眼后探头轻触上睑水平扫查，记录视网膜中央动脉血流动力学指标。以回院复诊或电话联系的方式随访12 个月，统计复发情况，复发判定：接受治疗后黄斑区视网膜积液消失，视力稳定，无新发脉络膜新生血管（choroid neovascularization，CNV）或出血，但治疗停止后，在随访期间出现新发CNV 或出血现象，伴或不伴视力改变[7]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0 软件处理实验数据，符合正态分布且方差齐性的计量资料用（）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 A组男21 例，女23 例；年龄65～80 岁，平均（67.12±4.06）岁；病程0.4～7 年，平均（1.72±0.42）年；左眼26 眼，右眼18 眼。B组男22 例，女22 例；年龄65～80 岁，平均（68.05±3.94）岁；病程0.5～8 年，平均（1.68±0.39）年；左眼24 眼，右眼20 眼。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组各项疗效观察指标比较 治疗前，两组BCVA、CMT、a 波振幅、b 波振幅比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月，两组BCVA、a 波振幅、b 波振幅均高于治疗前，CMT 均低于治疗前，且B组BCVA、a 波振幅、b 波振幅均高于A组，CMT 低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组各项疗效观察指标比较（）

表1 两组各项疗效观察指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.3 两组眼血流动力学指标比较 治疗前，两组PSV、EDV、RI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 个月，两组PSV、EDV 均高于治疗前，RI 均低于治疗前，且B组PSV、EDV均高于A组，RI 低于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组眼血流动力学指标比较（）

表2 两组眼血流动力学指标比较（）

*与治疗前比较，P＜0.05。

2.4 两组并发症发生率和复发率比较 两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。B组复发率低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组并发症发生率和复发率比较[例（%）]

3 讨论

湿性年龄相关性黄斑变性的发生、发展均与脉络膜生成新生血管有关，雷珠单抗可靶向地减弱血管内皮生长因子的作用，最终抑制新生血管形成，延缓病情进展，改善视力[8]。一直以来，临床普遍以0.5 mg 雷珠单抗作为治疗湿性年龄相关性黄斑变性的剂量，该剂量的安全性及有效性均在临床实践中得到肯定。然而越来越多研究认为，对于部分伴色素上皮脱离或其他的难治性病灶患者，予以0.5 mg 雷珠单抗玻璃体腔注射治疗无法顾及全部病灶，药物浓度不足，术后复发率较高，原因在于跨越视网膜色素上皮，到达新生血管病灶的药量较少[9-11]。近年来，有研究显示，增加雷珠单抗的使用剂量，湿性年龄相关性黄斑变性的治疗效果随之提高，克服了因雷珠单抗用量不足而未能阻止新生血管出现的这一问题[12]。由此可见，合理增加雷珠单抗的使用剂量，有望在提高湿性年龄相关性黄斑变性的疗效上取得突破性进展。然而在湿性年龄相关性黄斑变性患者接受雷珠单抗的治疗过程中，始终面临着眼内炎症、眼内压升高、外伤性白内障等并发症，雷珠单抗使用剂量能否增加至1.0 mg，国内绝大多数学者对此仍持谨慎态度[13-14]。

ERG 中的a 波反映了视网膜感光细胞层功能，b 波主要反映视网膜内核层功能，其振幅与视细胞在网膜的分布一致，波幅的下降考虑为视细胞的功能损害。在本研究中，B组治疗后3 个月BCVA、a波振幅、b 波振幅均高于A组，CMT 小于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；提示1.0 mg 雷珠单抗在提高湿性年龄相关性黄斑变性患者视力、减小CMT 上具有优势，与1.0 mg 雷珠单抗能增强对血管内皮生长因子的抑制作用，调控视网膜屏障的通透性，促进渗出液吸收，减轻视网膜水肿有关[15-16]。有研究认为，1.0 mg 雷珠单抗玻璃体腔注射治疗湿性年龄相关性黄斑变性，可能增加治疗相关并发症的发生率[17]。然而本研究A组与B组的治疗相关并发症发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；这可能与本研究严格手术适应证和手术操作有关。有研究表明，部分湿性年龄相关性黄斑变性患者的病情反复发作，很可能与雷珠单抗的治疗剂量不足有关[18]。从本研究表3 结果可知，B组复发率低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）；与赵度然等[19]的研究结果相似，提示1.0 mg 雷珠单抗更易达到病灶，增强对血管内皮生长因子的减弱效果。值得注意的是，本研究发现B组治疗后3 个月PSV、EDV均大于A组，RI 小于A组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；提示1.0 mg 雷珠单抗在改善湿性年龄相关性黄斑变性患者眼部血流动力学上较0.5 mg 雷珠单抗具有显著优势，有助于调控视网膜的血液供应，促进沉积在黄斑区视网膜下的渗出物和血液吸收，进而改善视力[20-21]。

综上所述，0.5 mg 和1.0 mg 两种剂量雷珠单抗玻璃体腔注射均可有效治疗湿性年龄相关性黄斑变性，后者在提高视力、减小CMT 厚度上具有优势，可能与改善眼血流动力学有关，且安全性尚可，值得推广应用。当然，本研究样本量不多，未将双眼病变的患者纳入研究，缺乏长期随访数据，有待日后改进上述不足，深入分析不同剂量雷珠单抗治疗对患者远期预后的影响。