肺毛霉病58例临床特征及预后分析

顾志骏,许爱国

郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科 郑州 450052

肺毛霉病又称肺接合菌病，是一种起病急、进展迅速、病死率高的肺部真菌感染。常见的致病菌属有根霉属、毛霉属、犁头霉属和小克银汉霉属等，为条件致病菌，在腐烂的食物、土壤和动物粪便中生长，患者通常因吸入孢子而感染[1]。近年来，随着广谱抗生素及免疫抑制剂的广泛应用，糖尿病、恶性肿瘤、获得性免疫缺陷综合征患者的增多及器官移植技术的广泛开展，肺毛霉病的发病率明显增加[2]。肺毛霉病诊断的困难及治疗手段的局限性是临床面临的极大挑战。近年来二代基因测序(next generation sequencing,NGS)的开展，发现了更多的毛霉菌感染者。目前关于肺毛霉病治疗方式的报道以个案报道为主，缺乏相对全面的临床分析和总结，本研究回顾性分析了肺毛霉病58例患者的临床资料，为该疾病的早期诊断及治疗提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象选择2015年1月至2021年9月在郑州大学第一附属医院各个科室住院并诊断为肺毛霉病的患者58例，包括确诊病例39例，临床诊断病例19例。根据患者预后不同分为好转组39例和进展组19例。患者均符合文献[3]的相关肺真菌病的诊断标准。确诊：临床及影像学提示肺部感染且肺组织活检标本病理学发现菌丝。临床诊断：同时符合宿主发病危险因素≥1项、侵袭性肺真菌病的2项次要临床特征以及1项微生物学检查依据。排除资料不完整者，无病原学证据、拟诊为肺毛霉病者，死于非肺毛霉病者。

1.2 临床资料的收集收集肺毛霉病患者的年龄、性别、基础疾病、药物应用史(抗真菌药物、糖皮质激素、免疫抑制剂)、临床症状及体征、血液学检测(血常规、炎症指标、肝功能、空腹血糖)、微生物学检查(组织培养、宏基因组NGS、痰培养、肺泡灌洗液培养、HE染色光学显微镜检查、免疫荧光染色显微镜检查等)、胸部CT检查、治疗方案及预后等情况，以电话随访生存情况及治疗情况，了解死亡病例死亡时间及原因。

1.3 疗效评价好转为症状、体征消失或较前好转，影像学提示病灶吸收或无明显进展；进展为出现新的症状或体征，影像学提示病灶进展或死于肺毛霉病，随访终点为2021年10月。

1.4 统计学处理采用SPSS 20.0分析。两组患者年龄、血白蛋白的比较采用两独立样本t检验；白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值、降钙素原水平、C反应蛋白水平、空腹血糖以中位数(M)和上、下四分位数表示，采用Mann-WhitneyU检验；性别、基础疾病、药物应用史、临床特征、胸部CT特征、治疗方案采用χ2检验或Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 患者一般资料58例患者年龄2～89(48.0±17.5)岁，男33例，女25例。58例患者中5例无基础疾病，余53例均存在已知的易感因素。1例患者有明确霉变环境暴露史(接触霉变农作物后出现发热、咳嗽、咳黄色脓痰伴胸闷症状)。进展组有恶性血液病、抗真菌药物应用7 d以上、30 d内使用免疫抑制剂的比例高于好转组，见表1。

表1 肺毛霉病好转组与进展组患者一般资料比较

2.2 患者临床特征58例患者中，53例(91.3%)有不同程度咳嗽或咳痰，其次为发热44例(75.9%)，32例(55.2%)胸部不适，26例(44.8%)出现咯血，其中大咯血3例；2例(3.4%)无任何症状，35例(60.3%)肺部无明显阳性体征。进展组发热、胸部不适的比例高于好转组，见表2。

表2 好转组与进展组患者临床特征比较 例(%)

2.3 两组患者实验室检查结果进展组白细胞计数、中性粒细胞绝对值、淋巴细胞绝对值低于好转组,C反应蛋白高于好转组，见表3。

表3 两组患者实验室检查指标比较

2.4 两组患者胸部CT特征所有患者肺毛霉病诊断前均行胸部CT检查。进展组胸腔积液发生率高于好转组，见表4。

表4 两组患者胸部CT表现比较 例(%)

2.5 病原学诊断及病理58例中经皮肺穿刺活检确诊24例，经纤维支气管镜肺组织活检确诊12例，手术切除后病理确诊3例，另外19例经微生物学证据临床诊断。血液NGS见毛霉科真菌序列13例，肺泡灌洗液宏基因组NGS见毛霉科真菌序列2例；痰培养见毛霉科真菌生长4例，肺泡灌洗液真菌免疫荧光染色镜检发现菌丝5例。行NGS检查的15例患者中，小孢根霉1例，微小根毛霉10例，米黑根毛霉3例，分枝黄梗霉1例，总状黄梗霉1例。肺组织活检染色结果见图1A、B。

A:肺组织中见大量菌丝聚集(HE染色，×400);B:无隔菌丝，呈90°角分枝，考虑毛霉样真菌丝(免疫荧光染色，×400)

2.6 两组患者治疗及预后58例患者中死亡14例，病死率24.1%。9例(15.5%)接受手术治疗，包括肺叶切除或肺楔形切除术，均存活。1例未接受抗毛霉治疗的患者随访41个月出现大咯血病情进展，余57例(98.3%)均接受抗毛霉菌药物治疗。药物联合手术治疗的患者全部好转；进展组两性霉素B联合泊沙康唑治疗比例高于好转组,见表5。

3 讨论

肺毛霉病好发于有基础疾病及处于免疫抑制状态的人群中，且进展迅速，病死率极高，可达60%～87%[4]。毛霉病的危险因素包括恶性血液病、糖尿病、铁超负荷、器官移植、中性粒细胞减少、长期糖皮质激素及免疫抑制剂应用史等[5-6]。此前已证实对毛霉病缺乏活性的抗真菌药物的预防性广泛使用与毛霉病的增加相关[7-8]。本研究的58例患者中21例接受了抗真菌药物的预防性治疗，此外，本研究还发现抗真菌药物的预防性使用可能影响患者的预后，有抗真菌药物应用7 d以上的患者预后较差。有研究[9]显示，基础疾病中恶性血液病占首位，其次是糖尿病。有研究[10]表明糖尿病是肺毛霉病的独立危险因素。本研究最常见的基础病是恶性血液病及糖尿病。肺毛霉病患者的预后与基础病关系密切，恶性血液病、粒细胞缺乏患者肺毛霉病预后较差，病死率高达75%，而基础病为糖尿病的肺毛霉病患者预后较好，病死率<12%[10]。少有肺毛霉病发生在无基础疾病的患者中，本研究的58例患者中仅5例不存在已知的危险因素，也可能与患者存在潜在的易感因素有关。因此，对于未发现危险因素的肺部感染患者也应考虑到肺毛霉病的可能。

肺毛霉病的临床表现无特异性，其非特异性症状包括咳嗽、咳痰、发热、胸部不适、咯血、呼吸困难等。本研究中咳嗽或咳痰最常见。处于免疫抑制状态的肺部感染患者，在应用抗生素治疗后发热症状持续存在，应考虑肺部真菌感染的可能[11]。本研究还发现，进展组发热比例高于好转组。毛霉菌可侵犯血管及神经，导致肺梗死及咯血的发生。有研究[12]显示，已确诊为肺毛霉病的恶性血液病患者会出现致命性大咯血，且由于咯血量大及其突发性，止血药物或手术介入等治疗手段应用受限。本研究中3例肺毛霉病患者死于大咯血，进一步强调了肺毛霉病的早期诊断和治疗重要性。

目前肺毛霉病的确诊仍依赖于病理学诊断，然而传统的微生物学检测及组织病理学检查等待时间长，由于组织少、退变等限制性原因导致镜下不能明确分类，准确性有限。此外，有些患者存在基础疾病多、不易从深部组织采集样本的情况，易导致诊断延迟、误诊及漏诊。NGS可检测出真菌感染，且有望对此类感染进行快速、早期诊断[13]。NGS还可对毛霉菌进行种属水平的鉴定，由于不同种属的毛霉菌对两性霉素的敏感性不同，该检测手段还可用于了解毛霉病的流行病学资料及药敏试验的研究[14]。在临床工作中，应重视NGS在肺毛霉病诊断中的作用。

治疗肺毛霉病的药物较少，多数抗真菌药物对毛霉菌无活性，两性霉素B、泊沙康唑和艾沙康唑是最有效的抗菌药物[15]。两性霉素B或其脂质体为一线用药，泊沙康唑为一线药物治疗失败或对一线药物不耐受患者的补救治疗和维持治疗[14]。近年来，艾沙康唑被批准用于毛霉病的治疗，具有良好的药物安全性及抗霉菌活性，可作为一线治疗及补救治疗，其作用与两性霉素B相当[16]，本组患者均未使用此药，使用泊沙康唑的肺毛霉病患者均进行了药物浓度监测。文献[17]报道,两性霉素B或其脂质体单药应用及其与泊沙康唑联用相比，患者病死率无差异。本研究中进展组两性霉素B联合泊沙康唑治疗比例高于好转组,考虑与本研究中两药联合患者病情较重及样本量少有关，需要更多的多中心临床病例及前瞻性研究来提高我们的证据。肺毛霉病患者应进行积极的手术清创，手术联合全身抗真菌药物治疗可提高患者的生存率[18]。本研究接受手术联合全身抗真菌药物治疗的9例患者均存活，但能接受手术治疗的患者病灶相对局限且一般情况较好，本研究58例患者肺部病灶为多肺叶分布或一般情况较差不能耐受手术治疗，多为药物治疗。

综上所述，肺毛霉病患者临床表现无特异性，必须综合考虑宿主因素、临床特征、胸部CT特点、病理学诊断、微生物学及实验室检查指标进行诊断。肺毛霉病的预后与基础疾病及治疗方式密切相关。恶性血液病及粒细胞缺乏患者病情进展快，预后较差，而糖尿病合并肺毛霉病患者预后较好；两性霉素B联合泊沙康唑治疗患者预后较差，而手术联合药物治疗患者预后更佳。早期诊断、早期精准治疗、控制或消除易感因素可改善患者预后，降低病死率。