进行性核上性麻痹患者扩大的血管周围间隙的影像学分析

高莉娜，祝清勇，王义精，郝淼淼，滕军放，王雪晶

1)郑州大学第一附属医院神经内科 郑州 450052 2)河南省高等学校临床医学重点学科开放实验室 郑州 450052

进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)是一种罕见的以Tau蛋白异常沉积为病理特征的退行性疾病[1]。PSP临床核心症状包括眼运动功能障碍、运动障碍、姿势不稳定和认知功能障碍[2]。目前确诊PSP的金标准仍然为病理活检，然而对于疾病早期患者来说，病理确诊较为困难，因此寻求客观指标对提高PSP早期诊断至关重要。血管周围间隙(perivascular space,PVS)又称Virchow-Robin间隙，是类淋巴系统的主要组成部分。扩大的血管周围间隙(enlarged perivascular space，EPVS)被视为包括小血管疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)、多发性硬化症，以及帕金森病(Parkinson′s disease，PD)在内的多种神经系统疾病的一个特征[3]。既往研究[4]表明，AD患者的类淋巴功能障碍、脑脊液Tau蛋白的生成显著升高和PVS明显扩大甚至可在临床症状发生之前出现。 作为能反映类淋巴系统功能的影像学标志，EPVS视觉评分法[5]具有简单易行、方便推广等优点，因此我们对PSP患者的EPVS进行评分并分析其与运动障碍和认知功能的相关性，以期进一步提高对PSP发病过程的认识及探索新的治疗方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2020年9月至2021年6月郑州大学第一附属医院神经内科收治的9例PSP患者和23例PD患者作为病例组，另选取健康体检中心的25名健康人作为对照组。病例组均由两名有10 a以上临床经验的神经病学专家依据中国进行性核上性麻痹临床诊断标准[6]和中国帕金森病的诊断标准(2016版)[7]进行诊断。排除标准:①继发性帕金森综合征患者。②患有其他神经系统退行性疾病。③既往有脑血管事件。④脑结构异常。⑤患恶性肿瘤等严重的其他系统疾病。⑥严重的认知功能障碍。⑦由于金属植入物和精神障碍等禁忌无法进行MRI检查。9例PSP患者中男7例，女2例，年龄50～82(66.8±10.7)岁；23例PD患者中男8例，女15例，年龄39～79(59.3±10.6)岁；25例健康对照者中男13例，女12例，年龄55～78(60.8±8.5)岁。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准。

1.2 MRI检查采用西门子3.0T磁共振扫描仪行常规扫描成像,层厚5 mm，层距1.5 mm，T1WI参数:TR 190 ms，TE 10 2.6 ms，FOV 193×240；T2WI参数:TR 4 200 ms，TE110 ms，FOV 203×240；FLAIR参数：TR 7 000 ms，TE 105 ms，FOV 240×240。

1.3 EPVS影像学评估EPVS在MRI上表现为边界清楚的圆形、类圆形或线状结构(直径小于3 mm)，走行方向与穿支血管走行一致，在T1WI表现为低信号，T2WI表现为高信号，FLAIR序列为低信号，信号强度与脑脊液信号相同，无对比增强效应和占位效应。采用视觉评分方法[8]评价EPVS。半卵圆中心和基底节区EPVS评分：无EPVS为0分、1～个为1分、11～个为2分、21～个为3分、>40个为4分；中脑EPVS评分：无EPVS为0分、有EPVS为1分。各区域选取EPVS最多的层面进行计数，若双侧评分不一致则计数个数较多的一侧。所有图像由2名经验丰富的神经内科医生采用双盲法进行独立评价分析，结果以一致意见为准。

1.4 资料收集收集研究对象的临床资料，包括性别、年龄、病程，高血压、糖尿病、吸烟、饮酒等情况，并在入院时由神经内科医师采用简易智能状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)评估其认知水平[8]，采用Hoehn-Yahr(H&Y)分期[9]评定患者病情严重程度。

1.5 统计学处理采用SPSS 26.0进行分析。采用单因素方差分析比较各组患者的年龄及MMSE评分的差异；病程、H&Y分期不符合正态分布，用M(P25,P75)表示，采用秩和检验比较组间差异；EPVS评分不符合正态分布，用M(P25,P75)表示，并采用Kruskal-Wallis检验比较组间差异。采用Spearman相关分析评估PSP组患者EPVS评分与H&Y分期和MMSE评分的相关性。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 各组患者基线资料的比较见表1。

2.2 各组患者EPVS评分结果比较见表2。在半卵圆中心和基底节区层面，PSP组EPVS评分高于PD组和对照组；在中脑层面，3组EPVS评分差异无统计学意义。

2.3 PSP组患者EPVS评分与运动功能障碍严重程度的相关性H&Y分期与半卵圆中心(rS=0.415，P=0.018)和基底节区(rS=0.374，P=0.035)EPVS评分呈正相关,而与中脑EPVS评分无相关性(rS=0.244，P=0.178)。

2.4 PSP组患者EPVS评分与认知功能的相关性MMSE评分与半卵圆中心(rS=-0.379，P=0.004)和基底节区(rS=-0.336，P=0.011)EPVS评分呈负相关,而与中脑EPVS评分无相关性(rS=-0.084，P=0.536)。

3 讨论

星形细胞的伪足末端大量表达水通道蛋白4(aquaporin-4，AQP4)，AQP4是类淋巴细胞清除的关键，它的缺失会导致神经元损伤的生物标志物运输减少，并加剧Tau蛋白沉积[10]。既往研究[11]表明类淋巴系统在清除β淀粉样蛋白、Tau和α-synuclein中发挥作用。朱明伟等[12]发现PSP患者皮层下灰质区神经元变性脱失越重，星形细胞异常缠结的密度越大，证实了PSP患者存在星形胶质细胞变性。既往在PSP患者的苍白球中发现早期少突胶质损伤并可累及纹状体中的星形胶质细胞[13]，这又可能导致过多的代谢废物积累在PVS，导致血管周围间隙进一步阻塞和PVS扩大，形成恶性循环[14]。我们的研究发现，PSP组在半卵圆中心及基底节层面的EPVS评分均高于PD组和对照组，而PD组与对照组的EPVS评分无差异，可能由于星形胶质细胞的Tau病理引起伪足上AQP4的表达发生变化，可能与血管周围间隙扩大相关，也可能进一步导致了PSP患者的类淋巴系统功能障碍。后续还需要进一步研究以阐明PSP发病过程中类淋巴的作用机制。

有研究[15]表明，EPVS数量越多，PD患者运动障碍越明显，提示EPVS 可能是疾病进展有价值的预测因子。另一项研究[16]表明EPVS阳性的PD患者纹状体各亚区(除腹侧纹状体外)多巴胺转运体有效度下降更为严重，且发生冻结步态的风险较高。最近的研究[17]结果表明，运动的调控不仅仅来自神经元活动，也来自星形胶质细胞与神经元之间的协调，由于PSP患者的黑质纹状体存在特征性神经细胞和星形胶质细胞变性，导致了PSP患者的运动障碍的加重。本研究结果表明PSP患者的运动功能障碍的严重程度与EPVS评分呈正相关，这与既往研究结果一致。有研究[18]结果表明，基底节区EPVS与PD患者的认知功能独立相关，它可能是预测PD患者认知能力下降的影像学标志物。有研究[19]利用沿血管周围间隙的扩散张量图像分析评估 PD 患者的淋巴系统活动，结果发现与正常对照组相比，PD轻度认知障碍组和PD组的ALPS指数显著降低，ALPS指数与认知评分呈负相关。有研究[20]结果表明半卵圆中心EPVS评分较高的患者4 a内整体认知能力下降幅度更大，半卵圆中心和基底节区均出现严重EPVS病变是8 a内痴呆的独立预测因素。作者的研究结果表明PSP患者认知和运动功能障碍与半卵圆中心和基底节区EPVS扩大相关。

总之，本研究首次关注了PSP患者的EPVS和类淋巴系统功能，发现PSP患者的EPVS评分升高，且与运动障碍和认知障碍的严重程度相关。但本研究纳入的样本量较小，可能存在一定偏倚，未来需要扩大样本量进一步探究类淋巴系统的功能。