华南地区自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征的临床特点分析

苏杞敏 赵祝香 翁伟镇

1 广州市第一人民医院感染科 (广州510180)

2 中山大学附属第三医院感染科 (广州 510630)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，统称为自身免疫性肝病。近年来随着医学的发展，发现这三种病其中两种或以上常常同时发生，目前被定义为重叠综合征(overlap syndrome，OS)，包含AIH-PBC、AIH-PSC、PBC-PSC等，以AIH-PBC OS较常见[1- 2]。但目前对其仍未有规范化的诊断标准[3]。本研究收集了37例居住在华南地区的AIH-PBC OS患者的病史资料，对这些患者的临床表现、血清学指标、病理学、影像学、及伴发肝外自身免疫性疾病等情况进行分析总结。

1 资料与方法

1.1 对象

选取 2010年 1 月—2020年1月中山大学附属第三医院全院的AIH-PBC OS患者，从中筛选出源于华南地区的患者37例。AIH 符合 2008 年国际自身免疫性肝炎小组简化的 AIH 诊断标准[4]，PBC符合2009年美国肝病学会的诊断标准[5]。排除标准：①病毒性肝炎标记物呈阳性；②既往有酗酒史或服用已知有肝损药物史；③合并原发性硬化性胆管炎；④未行肝组织穿刺活检。

1.2 一般资料和临床表现

包括性别、年龄、发病时间、确诊时间、病程、临床症状、体征。

1.3 血清学指标

分析患者的肝功能、免疫球蛋白、自身抗体、血常规。(1)丙氨酸氨基转移酶(alanine amino-transferase，ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyltranspepatidas,GGT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、白蛋白(albumin, ALB)、总胆固醇 (total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotien cholesterol，LDL-C)；(2)免疫球蛋白包括免疫球蛋白G(immune globulin G, IgG)、免疫球蛋白M(immune globulin M,IgM)、免疫球蛋白A(immune globulin A,IgA)和C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)；(3)自身抗体包括抗核抗体(anti-nuclear antibodies, ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibodies, ASMA)、抗线粒体抗体(anti-mitochondrial antibody AMA)、抗线粒体抗体M2 型抗体(anti-mitochondrial antibody M2,AMA-M2)，抗核包膜蛋白抗体(anti-nuclear envelope proteins 210,sp210)、抗核点蛋白抗体(anti-nuclear dot protein 100,sp100)、抗着丝点A 抗体(anti-sjogren syndrome A antibody,SSA)、抗着丝点B 抗体抗(anti-sjogren syndrome B antibody,SSB)；(4)血常规包括白细胞总数 (white blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin， HGB)、血小板 (platelet,PLT)。

1.4 肝组织活检和影像学特点

根据肝组织穿刺结果分析患者病理学特征。根据腹部B超检查分析患者肝脾性质形态、肝硬化、腹腔积液等情况。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 患者一般资料和临床表现

37例患者中，女35例(94.6%)，男2例(5.4%)，发病年龄23～66岁，平均(48.3±10.3)岁，确诊年龄28～66岁，平均(50.4±9.2)岁，病程0.03～11年，平均(2.7±2.5)年。

6例(16.2%)患者无任何临床表现仅体检发现肝功能异常，乏力13例(35.1%)，纳差13例(35.1%)，身目黄染19例(51.4%)，尿黄21例(56.8%)，瘙痒15例(40.5%)，腹胀6例(16.2%)，脚肿5例(13.5%)，口干4例(10.8%)，关节痛2例(5.4%)。

2.2 患者病程与合并症

病程情况：患者疾病诊断时诊断慢性肝炎17例(45.9%)；诊断肝硬化20例(54%)，其中代偿性肝硬化7例(18.9%)，失代偿性肝硬化13例(35.1%)。

合并症情况：肝外自身免疫性疾病 13例(35.1%)合并肝外自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病5例(13.5%)，干燥综合征5例(13.5%)，类风湿关节炎、银屑病、IgA肾病各1例(2.7%)。

2.3 血清学指标

生化指标：7例AIH-PBC OS患者发病时均有不同程度肝损害，ALT、AST、ALP GGT、TBIL升高，失代偿肝硬化期患者ALB下降明显高于慢性肝炎患者(P<0.05)。此外脂质代谢障碍明显，TC和LDL-C明显升高。血常规：WBC和PLT无明显异常，肝硬化期HGB下降，以失代偿期肝硬化最明显(P<0.05)，见表1。

表1 37例AIH-PBC OS患者生化、血常规和体液免疫结果

2.4 免疫学指标

自身抗体：34 例 (92%) ANA 阳性，25例 (67.6%) AMA 和(或) AMA-M2 阳性，4 例 (10.8%) SMA 阳性，4例(11.1%) sp100阳性，5例(13.8%) gp210阳性。5例 (13.8%)抗SSA和(或)SSB阳性。体液免疫：16例(43.2%) 血清 IgG 升高，15 例(40.5%)血清IgM升高，16例(43.2%)血清 IgA升高。其中失代偿期肝硬化患者IgG明显高于慢性肝炎和代偿期肝硬化患者(P<0.05)。

2.5 肝组织学表现

37例患者均行肝穿刺活检。病理结果显示37例(100%)界面性肝炎，36例(97.3%)门管区淋巴浆细胞浸润，27例(73.0%)桥接样坏死，7例(18.9%)玫瑰花结样改变，30例(81%)胆小管破坏或增生，35例(94.6%)纤维组织增生，24例(64.9%)纤维纵膈形成，26例(70.2%)同时有AIH-PBC特征。见图1。

2.6 影像学特点

37例患者中，B超检查显示无明显异常3例(8.1%)，肝硬化11例(29.7%)，肝实质回声增粗30例(81%)，门静脉高压7例(18.9%)，脾大23例(62.2%)，脾切除1例(2.7%)，脾静脉扩张7例(18.9%)，腹腔积液7例(18.9%)，中到大量腹腔积液1例(2.7%)，少量腹腔积液6例(16.2%)。

3 讨 论

AIH-PBC重叠综合征是一种较常见的自身免疫性肝病重叠发病形式，但国内外目前仍缺乏公认的诊疗标准，增加了临床上早期识别及诊治的难度[6- 7]。在临床工作中，如对诊断标准过严，造成诊断不足，耽误疾病的诊治时机，如对诊断标准过宽，又会导致诊治过度，加重药物对肝脏的损伤，因此正确地认识和诊断AIH-PBC OS尤为重要[8]。

本研究以中年女性最多见，符合自身免疫性肝病的特点，与多个文献报道结果基本一致[9- 11]。临床症状不一，初诊时主要表现为乏力、纳差、黄疸和瘙痒，双下肢水肿及腹腔积液也较多见，部分病人甚至出现了消化道出血及肝性脑病等并发症[12- 13]。23%的患者同时伴有肝外自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病，干燥综合征，类风湿关节炎等，与多篇报道结果一致[14- 15]。16.3%仅仅因为肝功能异常发现，却无任何临床表现。说明AIH-PBC OS发病较隐蔽，病情较复杂，因此在临床发现有不明原因的肝功能异常、肝硬化时，特别是女性，需注意AIH-PBC OS的筛查，同时注意一些肝外并发症的及时诊断，以免漏诊误诊，错失治疗时机。

AIH的生化改变以肝实质细胞损害为特点，表现为血清ALT和AST水平升高，免疫性表现ANA 或 SMA 高效价，血清 IgG 水平 升高；若同时伴有血清ALP和GGT水平升高，AMA 和(或) AMA-M2 高效价，血清 IgM 水平升高;且肝活检示胆管细胞有破坏或增生，则提示合并PBC。本研究中自身抗体 ANA、SMA、 AMA 和(或) AMA-M2、gp210 、sp100 阳性率 分别为 92% 、1.2% 、67.6% 、10.8% 、13.8%、11/1%。本研究发现AIH-PBC OS患者ALT、AST、GGT、ALP，TBil均有不同程度的升高，其中以GGT和ALP升高较明显，临床表现也以黄疸和皮肤瘙痒更常见，提示这类患者在临床表现和生化指标方面更类似于PBC。而免疫性指标ANA/SMA阳性率比AMA-M2高，更偏重于AIH。肝脏是人体脂质代谢的主要途径，在正常情况下，脂质在血液中维持一个恰当的水平。本研究发现OS患者有脂质代谢障碍，表现为胆固醇和LDL-C升高明显，提示脂质转运和排泄受到影响[16]。

本研究中，70.2%的患者兼有AIH和PBC的病理特征。值得注意的是，64.9%的患者初诊肝组织学提示肝纤维化或肝硬化改变，血清ALB和HGB较慢性肝炎及代偿肝硬化时期明显下降，结合影像学检查部分患者已出现腹腔积液、食管胃底静脉曲张等并发症，提示这些患者初诊时已进入肝硬化失代偿期，已经错失了早期的最佳的治疗时机[17- 18]。

总的来说AIH-PBC重叠综合征临床表现与其他肝病相似，生化指标异常以ALP、GGT、IgG等为主，临床上在合并其他肝病时容易漏诊，应加强临床医师对该疾病的认知，完善自身免疫性疾病相关抗体检查，必要时行肝穿刺活检以明确诊断。增加对AIH-PBC的认知、提高诊断水平、及时诊治，对提高患者生存质量、改善预后、减低病死率意义深远。