索磷布韦方案治疗丙型肝炎致肾损伤文献分析

宋兆芮，王相峰，宋燕青，李艳娇

（吉林大学第一医院药学部，吉林 长春 130021）

丙型肝炎病毒（HCV）的感染具有隐匿性，其可导致肝炎、肝硬化，甚至发展为肝细胞癌。据世界卫生组织统计，全球约有7 100万患者在感染HCV后因不能清除病毒而发生慢性感染［1］。目前，慢性HCV感染的抗病毒治疗已进入直接抗病毒（DAA）的泛基因时代。索磷布韦（SOF）是首个NS5B聚合酶抑制剂，2013年获美国食品和药物管理局批准上市，2017年在中国上市。目前SOF已成为临床治疗丙型肝炎各种方案中的主要药物，且其可不与常规抗丙型肝炎药物干扰素联用，当其与其他DAA类药联用时，基于SOF的治疗方案对所有HCV基因型均有效，且在大多数患者中具有很高的持续病毒学应答发生率［2-3］。由于HCV本身可能导致慢性肾病（CKD），与药物相关的肾毒性也可能伤及肾脏。而SOF主要通过肾脏排泄，肾功能不全患者尤其可能存在药物蓄积风险。为此，本研究中通过检索相关文献回顾性分析了SOF相关肾损伤的临床特点，以期为临床安全合理用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

以“Sofosbuvir”“kidney function”“kidney injury”“kidney damage”“renal failure”“renal injury”“nephrotoxicity”等为英文检索词，以“索磷布韦”“索非布韦”“肾损伤”“肾损害”“肾毒性”“肾衰竭”“肾炎”等为中文检索词，检索PubMed，Ovid，Web of Science，Embase，Springerlink，Wiley Online Library，以及中国知网、万方数据库和维普数据库，检索时限为各数据库自建库起至2021年5月。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：临床病例报道；肾损伤诊断明确且被作者判定为与SOF相关；SOF使用情况、肾损伤临床表现、实验室检查和处置转归等临床资料相对完整。

排除标准：无法明确肾损伤与SOF的相关性；综述、论著及含重复发表病例的文献；会议论文、毕业论文等非公开发表的文献；临床资料不完整。

1.3 文献筛选与信息提取

2名研究者独立进行文献初筛，再共同讨论决定最终纳入文献，若出现分歧，则由第3名研究者判断。采用自行设计的数据提取表提取患者的种族、性别、年龄、HCV基因型、既往治疗史、治疗方案、合并症与用药、肾损伤潜伏期、基线肾功能、药品不良反应、临床表现、肌酐（CRE）值、治疗及转归等信息。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 文献纳入情况

共纳入SOF相关肾损伤病例报道13篇［4-16］，涉及患者17例，文献发表时间为2016年1月至2020年7月。

2.2 患者一般情况

共纳入17例患者，种族以亚裔（6例）为主，其次为非裔（3例）；国别以美国（11例）居多、其次为中国（4例）；男9例，女8例；47～78岁，除1例患者年龄仅描述为中年外，其余患者平均年龄60岁；均确诊感染HCV，HCV基因型主要为1型（11例）和3型（3例），基因型不详3例；16例提及合并症，超过1例的合并症包括肝硬化12例，高血压11例，肾病10例，糖尿病4例，肝移植、肝细胞癌各2例，详见表1和表2（表1中PEGIFN为聚乙二醇干扰素，IFN为干扰素，ADV为阿德福韦酯，LDV为雷迪帕韦，RBV为利巴韦林，SMV为西咪匹韦，DCV为达卡他韦；CKD为慢性肾病，AKI为急性肾损伤，AIN为急性间质性肾炎，eGFR为预估肾小球滤过率；-为未提及，表3同）。

2.3 用药方案及疗程

患者均给予常规剂量的DAA/+RBV治疗。初治11例，经治6例；治疗方案，LDV/SOF 6例，SOF/RBV 4例，SOF/DCV 3例，SOF/SMV 2例，SOF/DCV/RBV 1例，SOF 1例；疗程，24周5例，12周2例，8周1例，不详9例；联合用药，13例提及，联用药物1～12种（中位数为6种）；药物类别主要包括降压药（含利尿剂）、降糖药、免疫抑制剂、调脂药、抗痛风药等。详见表1和表2。

表1 17例基于SOF治疗方案致肾损伤患者的一般情况Tab.1 General data of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

表2 17例基于SOF治疗方案致肾损伤患者的合并症及合并用药Tab.2 Complications and combined medication of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

2.4 肾损伤发生、处理及转归

服药前后肾功能情况及肾损伤潜伏期：服药前，肾功能正常7例，既往存在肾病10例（肾移植2例）；9例患者提及基线eGFR，均在90 mL/（min·1.73 m2）以下，其中4例eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2），更有1例eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）。服药后，患者均出现肾损伤，其中以AKI（8例，4例经肾活检证实）、肾小球肾炎（4例，均经肾活检证实）为主。肾损伤发生于服药后2 d至48周，中位时间为84（28，154）d。详见表3。

症状体征及实验室检查结果：16份病历报告描述了患者的临床症状及体征，包括水肿5例，乏力、食欲减退各4例；实验室检查结果，肌酐水平升高16例（平均增幅3.62 mg/dL，最大增幅10.06 mg/dL），蛋白尿8例，血尿、肝酶水平升高各3例，白细胞尿1例等。详见表3和表4。

表3 17例基于SOF治疗方案致肾损伤患者的药品不良反应关联性及相关临床表现Tab.3 Relevance and related clinical manifestations of ADRs of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

表4 17例基于SOF治疗方案致肾损伤患者的实验室检查结果Tab.4 Laboratory test results of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

关联性：依照《药品不良反应报告和监测工作手册》［17］对纳入分析病例进行肾损伤与SOF方案的关联性评价，结果“很可能相关”10例，“可能相关”7例。

临床处理及转归：发生肾损伤时，6例疗程已结束，其余患者中立即停药7例，几周后停药4例；给予类固醇治疗7例，透析治疗5例；治疗后肾功能恢复2例，好转8例，未好转，依赖透析治疗2例，死亡4例，预后不详1例。1例（序号4）患者接受类固醇及霉酚酸酯治疗后肾功能好转，后因HCV复发，使用LDV/SOF/RBV复治，8周后因关节痛复发而再次停药，使用类固醇和霉酚酸酯后肾功能好转；其余患者未再使用含SOF的治疗方案。详见表5。

表5 17例基于SOF治疗方案致肾损伤患者的治疗及转归Tab.5 Treatment and outcome of 17 patients with renal injury induced by SOF-based treatment plans

3 讨论

用药是常见的肾损伤原因，也是CKD急性加重的常见诱因，且在老年患者及联合应用肾毒性药物时更常见［18］。研究表明，不同性别、年龄、种族/裔人群均对HCV易感［19］。本研究中纳入患者的性别、种族无明显差异，平均年龄60岁。16例患者提及多种合并症。BLATT等［20］的研究表明，患有糖尿病、慢性肾病、心脏或肝功能衰竭及发生非肾脏实体器官移植等后易发生药源性肾损伤，且多为AKI。因此，对于存在上述高危因素的患者，在使用SOF为基础的DAAs治疗HCV感染时，应密切关注其肾功能变化。

78%的SOF非活性代谢物GS-331007经肾脏排出，CKD患者存在排泄障碍，导致GS-331007的暴露时间延长，同时可能延迟了肾功能的恢复，从而导致肾损伤。因此多数指南不推荐基于SOF的治疗方案用于严重肾功能不全［eGFR<30 mL/（min·1.73 m2）］患者。SAXENA等［21］的研究也指出，在多变量回归分析中，基线eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2）是SOF致患者肾功能恶化的重要独立预测因素。本研究中，eGFR≤45 mL/（min·1.73 m2）患者治疗后3例肾功能好转（1例预后不详）。故对于基线eGFR较低的患者，应尽量选择不含SOF的治疗方案，若无其他可选方案，应对含SOF的治疗方案可能造成的肾损伤进行密切监测和防治，同时需根据肌酐清除率调整药物剂量或给药间隔。

药物诱导的肾损伤可影响肾血管、肾小球、肾小管和肾间质［22］。DASHTI-KHAVIDAKI［23］等的研究显示，接受含抗HCV方案索非布韦治疗时，有1%～15%的患者会发生AKI。DAAs抗HCV疗程则多为8～24周。本研究结果显示，肾损伤虽多发生于服药12周内，但也有部分发生于疗程结束后，提示不仅应对服药早期的患者加强肾功能监测，也应关注疗程结束后的随访患者是否存在慢性肾损伤。同时，使用含SOF的治疗方案时应注意监测患者的血肌酐及尿常规，尤其当患者出现乏力、水肿及食欲减退等症状时，应及时进行肾功能检查，必要时可进行肾活检，以便尽早发现肾损伤。

肾毒性药物刺激机体形成的免疫复合物常在肾小球内皮细胞聚集，造成肾脏免疫性损害。免疫介导的肾小球肾炎也可能代表一种免疫重建综合征，而慢性HCV对宿主IFN具有抑制作用，由此推测，在原本易患病的患者中去除病毒抗原，可能会引起对内源性IFN作用的敏感性，并导致机体产生自身免疫［24-25］。由于药物间相互作用相对少见，以SOF为基础的方案被推荐可与硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂联用，但无法完全排除其降低免疫抑制剂水平的可能性。因此，对于肝移植或肾移植患者，抗HCV治疗期间或之后需监测免疫抑制剂的血药浓度，必要时调整免疫抑制剂剂量。

药物性肾损伤的主要治疗方法是停用可疑药物，若肾功能仍未改善，可考虑类固醇治疗［26］。免疫相关的肾病可给予类固醇治疗或联合免疫抑制剂。药物诱导的AIN是一种迟发性T细胞介导的超敏反应，回顾性研究和队列研究表明，与延迟治疗的AIN患者相比，早期应用皮质类固醇治疗可产生更好的肾脏预后［27］。结合本研究中发现的肾损伤患者的治疗及预后结果分析可知，发生肾损伤时，应及时停药并对症治疗，免疫相关肾病可短期使用激素或免疫抑制剂，严重的肾衰竭则应尽早行肾脏替代治疗。对于使用类固醇的患者，需注意其可能会产生诱发或加重感染的药品不良反应，应注意对其药品不良反应的观察和防治，及时调整类固醇用量。

本研究尚存在不足：患者多合并其他疾病（包括慢性肾病），且用药复杂，尚缺乏确凿的证据证明SOF方案为患者肾损伤的直接诱因，仅能通过药品不良反应关联性评价对其进行判定；研究方法科学性较低，有部分指标依赖于患者主诉或医师主观意识进行判断，且由于病例数少而难以进行科学的统计学分析。有待后续研究改进。

综上所述，基于SOF的HCV治疗方案引起的肾损伤呈以下特点：可发生在用药2 d至48周（以12周内居多）；既往存在慢性肾病或其他多种慢性病史及接受过器官移植的患者更易发生；临床多表现为肌酐水平升高、蛋白尿、血尿、水肿、乏力及食欲减退；停药及治疗后肾功能多可恢复或好转，但也存在致死风险。建议临床定期监测接受含SOF方案治疗的HCV感染患者，若出现血清肌酐水平进行性升高或蛋白尿、血尿等，可建议患者进行肾脏活检，及早明确肾损伤程度，以便及时采取适当方案治疗。