左乙拉西坦联合氟哌啶醇治疗小儿自闭症临床研究*

倪金凤，张 洁，党媛媛，刘国玉

（河北省唐山市妇幼保健院，河北 唐山 063000）

自闭症又称孤独症或孤独性障碍，是广泛性发育障碍的代表性疾病，以儿童为多发群体，且男性发病率高于女性，已成为危害小儿生命健康的社会公共卫生问题，表现为社会交往障碍、交流障碍、兴趣狭窄和刻板重复的行为方式，严重影响患儿的正常生活和身体发育，且可能造成智力的终身性损伤［1-2］。目前，对于小儿自闭症尚无特效治疗药物，主要以家属、医师共同参与的行为疗法、综合疗法、生理学干预等非药物治疗为主，同时也可使用抗精神类药物（如氟哌啶醇）减轻多动、冲动、自语、自伤和刻板行为，稳定患儿情绪［3］。随着研究的深入，临床发现自闭症患儿存在脑部神经细胞功能损伤。左乙拉西坦可抑制海马癫痫样突发放电，可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播，能调节神经活动功能状态，且不影响正常神经细胞的兴奋性［4］。本研究中探讨了左乙拉西坦联合氟哌啶醇治疗小儿自闭症的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《儿童孤独症诊疗康复指南》［5］中相关诊断标准，经综合病史、躯体和神经系统检查、精神检查、辅助检查确诊；年龄3～12岁；对本研究拟用药物无禁忌证或过敏反应；能配合研究方案的实施。本研究经医院医学伦理委员会批准［伦理学批件号：伦〔2018〕10号］，患儿家属签署知情同意书。

排除标准：先天性疾病；原发性精神障碍；入组前已接受相关治疗药物干预；基础资料、临床检测数据缺失；中途自愿退出；未严格执行治疗方案。

病例选择与分组：选取医院2018年10月至2020年10月收治的自闭症患儿108例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各54例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患儿一般资料比较（n=54）Tab.1 Comparison of the children′s general data between the two groups（n=54）

1.2 方法

两组患儿入院后均予心理疏导和健康宣教，进行身体锻炼，并以行为教育疗法对自闭症状进行干预缓解，同时于餐后服用氟哌啶醇片（宁波大红鹰药业股份有限公司，国药准字H33020585，规格为每片2 mg）2 mg，每日2次。观察组患者加予左乙拉西坦片（UCB Pharma公司，国药准字H20120152，规格为每片0.25 g）10 mg/kg，口服，每日2次。两组患儿均连续治疗4周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）症状评分，采用自闭症儿童发展评定量表（CARS）、自闭症行为检查量表（ABC）评估症状严重程度。CARS共15个小项，每项1～4分，满分60分，分值越高表明自闭症状越严重；ABC共57个小项，满分158分，分值越高表明自闭症行为越严重。2）血清学指标，采集患儿治疗前后空腹静脉血3 mL，抗凝，3 000 r/min离心15 min，分离，得血清，采用酶联免疫吸附法、以多功能酶标仪检测脑源性神经营养因子（BDNF）、B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表达水平，试剂盒购自上海蓝基生物科技有限公司，严格按说明书操作。3）社会行为能力评分，采用大体功能（GAF）评分量表、社会功能缺陷筛选表（SDSS）、认知功能筛查量表（CASI）评估。GAF评分量表包括心理、社会、职业功能等内容，满分100分，分值越高表明社会行为功能越好；SDSS包括职业、社会等10项，采用无、轻、中、重四级评分法，分别计0，1，2，3分，满分30分，分值越高表明社会行为功能越差；CASI量表包括注意力、定向力、记忆力、思维流畅性、语言表达力5项，每项满分10分，分值越高表明认知功能越好。

疗效判定［6］：显效，各项症状完全消退，CARS评分下降>80%；有效，各项症状均有显著减退，CARS评分下降30%～80%；无效，各项症状及CARS评分均无改善。总有效=显效+有效。

安全性：观察治疗期间两组患儿不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患儿临床疗效比较［例（%），n=54］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=54］

表3 两组患儿症状评分比较（±s，分，n=54）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（±s，point，n=54）

表3 两组患儿症状评分比较（±s，分，n=54）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（±s，point，n=54）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P<0.05（for Tab.3-5）.

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表4 两组患儿血清学指标水平比较（±s，ng/mL，n=54）Tab.4 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，ng/mL，n=54）

表4 两组患儿血清学指标水平比较（±s，ng/mL，n=54）Tab.4 Comparison of serum index levels between the two groups（±s，ng/mL，n=54）

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表5 两组患儿社会行为能力评分比较（±s，分，n=54）Tab.5 Comparison of social behavior ability scores between the two groups（±s，point，n=54）

表5 两组患儿社会行为能力评分比较（±s，分，n=54）Tab.5 Comparison of social behavior ability scores between the two groups（±s，point，n=54）

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表6 两组患儿不良反应发生情况比较［例（%），n=54］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=54］

3 讨论

小儿自闭症的发病机制尚未明确，现有研究显示其与遗传、感染、免疫和孕期理化因子刺激等多重因素有关，尚缺乏特效治疗手段，行为疗法、综合疗法、生理学干预等非药物治疗仍为主流治疗手段，但单用时存在起效慢、疗效不足等问题。为进一步提高疗效，须给予相应药物治疗以迅速改善症状。抗精神类药物的应用较广泛，如氟哌啶醇可缓解患儿的多动、冲动、自语、自伤和刻板行为，稳定患儿的情绪，以改善精神类相关症状［7］。但小儿自闭症发病过程中出现的脑部神经细胞功能的损伤仍缺少相应的治疗药物干预。

本研究中观察组临床疗效明显优于对照组，表明联合用药疗效良好。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性［8］。另外，左乙拉西坦可特异性结合靶蛋白物质mTOR，抑制mTOR信号通路的磷酸化过程，保护神经细胞，减少神经细胞损害。mTOR信号通路是调节人体脑神经功能的重要通路，在患儿发病过程中，mTOR信号通路被激活，导致神经元胞体增大、电活动异常，而左乙拉西坦可通过抑制mTOR信号通路，明显改善脑内神经细胞活动［9-10］。另外，左乙拉西坦还可抑制脑内神经胶质细胞的过度增殖，维持神经细胞微环境中兴奋性谷氨酸盐的稳定性，进一步发挥神经细胞的保护作用［11］。本研究中观察组患者治疗后的CARS评分、ABC评分均明显低于对照组，表明左乙拉西坦能进一步改善患儿的自闭症症状。

BDNF主要由星形胶质细胞和神经细胞以自分泌和旁分泌的形式分泌，主要在脑组织的海马区、扣带前回、杏仁核以及皮质等区域有大量的分布。而在患儿脑组织中BDNF通常呈低表达，神经细胞缺乏营养，会导致海马依赖性的学习与记忆能力受到一定损害［12］。Bcl-2家族蛋白主要调控细胞凋亡，可抑制多种细胞毒素引起的细胞死亡，自闭症的发病过程中由于Bcl-2蛋白表达水平降低，神经细胞凋亡增多，其增殖、分化和凋亡间的平衡被打破［13］。本研究中，观察组患者治疗后的BDNF及Bcl-2蛋白表达水平明显升高，初步推断左乙拉西坦对小儿自闭症的作用机制可能与上调BDNF及Bcl-2蛋白表达有关。本研究结果显示，观察组患者治疗后的GAF评分、CASI评分均明显高于对照组，SDSS评分明显低于对照组，表明左乙拉西坦能进一步改善患儿的社会行为能力，缓解社交功能障碍。且观察组患儿增加左乙拉西坦治疗，不良反应发生率未明显增加。

综上所述，左乙拉西坦联合氟哌啶醇治疗小儿自闭症，能改善患儿的症状评分，上调BDNF、Bcl-2蛋白表达水平，改善社会行为能力。